Thalassemia

I. PENDAHULUAN

1. Latar Belakang
Hematologi merupakan cabang ilmu kedokteran yang mempelajari darah, organ pembentuk darah dan jaringan limforetikuler serta kelainan-kelainan yang timbul darinya. Thalassemia merupakan kelainan hematologi yang jarang dijumpai baik di klinik maupun di lapangan. Thalassemia adalah sekelompok penyakit atau keadaan herediter dimana produksi satu atau lebih dari satu jenis rantai polipeptida terganggu. Secara laboratorik, anemia dijabarkan sebagai kelainan letak salah satu asam amino rantai polipeptida berbeda urutannya atau ditukar dengan jenis asam amino lain. Anemia dapat dilasifikasikan berdasarkan defek genetik molekuler dan beratnya gejala klinis
Dalam skenario 2, dijelaskan bahwa ada seorang anak laki-laki 2 tahun datang dengan keluhan lemas. Dari heteroanamnesis, sejak 6 bulan ini, anak terlihat lemas, pucat, dan mudah capek, serta sering panas dan batuk pilek (sebulan bisa 2 kali sakit). Sudah 2 kali mendapat obat tambah darah tapi tidak membaik. Pasien adalah anak pertama, ibu pasien sedang hamil anak kedua(2 bulan). Pasien berasal dari keluarga dengan sosial ekonomi kurang. Dalam keluarga, salah satu sepupunya juga menderita penyakit yang sama dan sering mendapat transfusi darah. Pada pemeriksaan fisik didapat keadaan umum : anak tampak kurus (BB 10 kg, TB 75 cm), anemis, lemas. Tanda vital : frekuensi nadi 120 kali/menit, respirasi 24 kali/menit, suhu badan 38o C. Tonsil membesar dan kemerahan, faring kemerahan.teraba splenomegali sebesar 1 shuffner dan hepatomegali sebesar 2 jari di bawah arcus costarum. Dari pemeriksaan laboratorium didapatkan hasil=Hb:4,8 g/dL,AL:15.200/μL,AT 480.000/μL, dan Hct 14,8%.
Pengetahuan khusus mengenai thalassemia dan sintesis hemoglobin memberi wawasan mengenai dasar hematologi dalam skenario ini. Oleh karena itu, dalam laporan ini penulis akan membahas mengenai klasifikasi, etiologi, patogenesis, penatalaksanaan, dan hal-hal yang berkaitan dengan thalassemia dengan menerapkan prinsip-prinsip ilmu dasar hematologi yang relevan.

2. Rumusan Masalah
a. Bagaimana sintesis, fungsi, dan tahapan perkembangan hemoglobin dalam tubuh?
b. Apa saja jenis hemoglobin patologis?
c. Apakah pengertian dari thalassemia, anemia hemolitik, dan hemoglobinopathy?
d. Bagaimana gejala klinis, patogenesis, dan patofisiologi dari ketiganya?
e. Bagaimana cara menegakkan diagnosis sesuai dengan skenario 2 ini berdasarkan gejala klinis, pemeriksaan fisik dan pemeriksaan laboratorium?
f. Apa saja jenis pemeriksaan penunjang yang relevan dengan skenario kali ini?
g. Bagaimana penatalaksanaan dan prognosis pada penyakit yang didiagnosis?

3. Tujuan Penulisan
a. Untuk mengetahui sintesis, fungsi, dan tahapan perkembangan hemoglobin dalam tubuh.
b. Untuk mengetahui jenis-jenis hemoglobin patologis.
c. Untuk mengetahui pengertian dari thalassemia, anemia hemolitik, dan hemoglobinopathy.
d. Untuk mengetahui gejala klinis, patogenesis, dan patofisiologi dari ketiganya.
e. Untuk mengetahui cara menegakkan diagnosis sesuai dengan skenario 2 ini.
f. Untuk mengetahui jenis-jenis pemeriksaan penunjang yang relevan dengan skenario kali ini.
g. Untuk mengetahui penatalaksanaan dan prognosis pada penyakit yang didiagnosis.

4. Manfaat Penulisan
a. Mampu menjelaskan sintesis, fungsi, dan tahapan perkembangan hemoglobin dalam tubuh.
b. Mampu menjelaskan jenis-jenis hemoglobin patologis.
c. Mampu menjelaskan pengertian dari thalassemia, anemia hemolitik, dan hemoglobinopathy.
d. Mampu menjelaskan gejala klinis, patogenesis, dan patofisiologi dari ketiganya.
e. Mampu menjelaskan cara menegakkan diagnosis sesuai dengan skenario 2 ini.
f. Mampu menjelaskan jenis-jenis pemeriksaan penunjang yang relevan dengan skenario kali ini.
g. Mampu menjelaskan penatalaksanaan dan prognosis pada penyakit yang didiagnosis.

5. Hipotesis
a. Thalassemia merupakan salah satu penyakit yang disebabkan adanya gangguan sintesis rantai globin α atau β yang termasuk salah satu penyakit dari gangguan hemoglobin (hemoglobinopati). Hemoglobinopati itu sendiri merupakan salah satu penyakit anemia hemolitik.
b. Gejala klinis yang ditimbulkan, disebabkan karena destruksi eritrosit yang terlalu cepat (eritrpoesis inefektif) sehingga menimbulkan kelainan hemoglobin (khususnya sintesis rantai globin α atau β).
c. Hepatosplenomegali disebabkan karena kerja hepar dan limpa yang sangat aktif dalam mendestruksi dan pembentukan eritrosit..

II. TINJAUAN PUSTAKA

1. Klarifikasi Istilah :
o Faring : Sel muskulo membran yang terletak antara mulut, rongga hidung, dan esofagus
Tonsil : Salah satu jenis limfadenopati
Splenomegali : Pembesaran spleen/lien
Hepatomegali : Pembesaran Hepar
o Shuffner : Satuan splenomegali (ditarik garis dari arcus costarum sampai umbilicus, lalu dibagi 1-3 bagian)
Arcus Costarum : Lengkung Iga
2. Hemoglobin
Sintesis Hemoglobin dan Katabolisme Hemoglobin
Hemoglobin terdiri dari ikatan heme-globin. Sintesis heme terutama terjadi di mitokondria. Bermula dengan kondensasi glisin dan suksinil ko-A untuk kerja enzim kunci asam δ-aminolevulinat /ALA (enzim yang mengatur kecepatan produlsi hemoglobin) dengan koenzimnya adalah Piridoksal Fosfat (vitamin B12) yang dirangsang oleh eritropoetin. Yang kemudian membentuk profobilinogen. Selanjutnya profobilinogen akan menjadi uroporfirinogen III (yang akan menjadi uroporfirin III) dan uroporfirin I (yang akan menjadi uroporfirin I). Uroporfirinogen III akan mengalami konversi menjadi koproporfirinogen III (menjadi koproporfirin III). Koproporfirinogen III akan membentuk protoporfirin IX yang kemudian menjadi pirol. Protoporfirin bergabung dengan besi dalam bentuk ferro (Fe2+) untuk membentuk heme. Masing-masing molekul heme akan bergabung dengan 1 rantai globin yang dibuat pada ribosom, membentuk suatu subunit Hemoglobin yang disebut rantai Hb. Empat dari rantai Hb tersebut selanjutnya akan berikatan satu sama lain secara longgar untuk membentuk molekul Hemoglobin yang lebih lengkap.
Penghancuran sel darah merah terjadi dalam sistem retikuloendotelial yaitu dalam hati dan limpa. Hemoglobin bebas dipecah menjadi heme (persenyawaan Fr-protoporfirin) dan globin. Persenyawaan Fe-protoporfirin kemudian menjadi hematin. Rantai porfirin dipecah oleh suatu oksidasi pada jembatan α-metan, Fe tetap terikat pada persenyawaan ikatan globin pun tetep tidak terputus. Persenyawaan tersebut dinamakan verdo-hemoglobin. Kemudian Fe dan globin lepas dan terbentuk biliverdin. Biliverdin selanjutnya akan menjadi bilirubin. Fe yang dilepaskan itu diikat oleh protein dalam jaringan dan melalui plasma diangkut ke sumsum tulang untuk dipergunakan pada pembentukan heme, sedangkan globin yang dilepaskan akan dipecah menjadi asam amino lagi yang kemudia disintesis menjadi protein.
Bilirubin yang dibentuk (tidak larut dalam air) diikat oleh albumin dan diangkut dalam plasma dari tempat pemnghancuran itu ke hati. Dalam hati bilirubin ini bersenyawa dengan asam glukoronat dengan bantuan enzim glukoronil transverase. Persenyawaan ini larut dalam air dan menyebabkan reaksi Hijmans van den Bergh positif. Bilirubin yang belum bersenyawa dengan asam glukoronat akan bereaksi indirek dengan reagensia Hijmans van den Bergh. Persenyawaan bilirubin-glukoronid ini akan keluar dari hati dan masuk ke dalam saluran pencernaan. Oleh bakteri yang ada pada usus, persenyawaan ini akan diubah menjadi urobilin yang akan dilkeluarkan bersama-sama tinja. Sebagian urobilinogen yang terdapat dalam usus akan diserap kembali melalui plasma, sebagian kembali ke hati dan sebagian lagi dikeluarkan melalui ginjal.
Fungsi Hemoglibin
- Fungsi Hemoglobin Hb berikatan secara longgar dan reversibel dengan oksigen
- Fungsi utamanya bergantung pada kemampuannya bergabung dengan O2 dalam paru-paru dan melepaskan O2 dalam kapiler jaringan dimana tekanan gas O2 jauh lebih kecil daripada paru-paru
- Oksigen diangkut ke jaringan sebagai oksigen molekular dan dilepaskan ke dalam cairan jaringan dalam bentuk oksigen molekuler terlarut
- Proses pengikatan O2 oleh Hb :
àEritrosit dalam darah arteri sistemik mengangkut O2 dari paru-paru ke jaringan dan kembali dalam darah vena dengan membawa CO2 dari paru-paru
ü Pada saat molekul Hb mengangkut dan melepas O2, masing-masing rantai globin dalam molekul Hb bergerak satu sama lain
ü Pada waktu O2 dilepaskan, rantai-rantai β tarik terpisah, sehingga memungkinkan masuknya metabolit 2,3-difosfogliserat (2,3-DPG) yang menyebabkan makin rendahnya afinitas molekul Hb terhadap O2.
Hemoglobin Patologis
o HbC
à Terdapat pada 2% kalangan kulit hitam Amerika. Pada keadaan heterozigot (Hgb AC) tidak ditemukan anemia atau penyakit, tetapi ditemukan peningkatan jumlah sel target dalam darah tepi. Pada orang-orang homozigot (penyakit Hgb CC) dapat ditemukan anemia hemolitik dengan derajat sedang dan kadar Hb 8-11 g/dL, retikulositosis 5-10% dan splenomegali. Darah tepi mengandung sel target dan sferosit dalam jumlah banyak
o Hb D
à Dalam Hb Ds termasuk beberapa varietas Hb abnormal dengan mobilitas elektroforesis serupa dengan Hgb S, tetapi dengan sifat biokimia dan fisik yang berbeda. Sikling tidak terjadi pada sindroma Hgb D. Keadaan homozigot (Hgb DD) ditandai dengan anemia hemolitis ringan dan splenomegali.
o Hb E
à Hb E prevalen pada orang-orang dari Asia tenggara terutama Thailand. Penyakit Hgb E homozigot ditandai dengna anemia hemolitis ringan dengan sel target nyata serta mikrositosis dengan splenomegali sedang hingga berat. Temuan-temuan klinis dan hematologis mirip dengan Hgb C.
o Penyakit Hb SC
à Jika kedua gen Hgb S dan Hgb C ditemukan pada orang yang sama, akan terjadi suatu anemia dengan derajat sedang disertai splenomegali. Ditemukan episode vaso-oklusi tetapi biasanya jarang dan ringan dibandingkan pada penyakit sel sabit. Nekrosis apseptik dari kaput femoris kadang-kadang merupakan penyulit dan ditemukan kerusakan retina berat. Kadar Hb rata-rata 9-10 g/dL. Sel target banyak, tetapi sel sabit yang ireversibel jarang ditemuui dalam darah tapi. Pada elektroforesis Hb menunjukkan campuran sama Hgb S dan Hgb C dengan sedikit peningkatan Hgb F. Penyakt Hgb SC biasanya tidka mempengaruhi pertumbuhan dan berhubungan dengan daya tahan yang berlanjut hingga dewasa. Krisis aplastis dan sekuestrasi merupakan ancaman terhadap hidup.
Tahap Perkembangan Hemoglobin
Hemoglobin (Hb) adalah suatu protein protein tetramerik (protein yang terdiri dari 4 rantai polipeptida yang terbentuk dari heme dan globin. Pada manusia dewasa Hb utama (mayor) disebut Hb A (Adult=A1), yang terdiri dari 2 rantai α dan 2 rantai β (α2 β2). Kadarnya mencapai lebih kurang 95% dari seluruh Hb. Selain Hb A, pada manusia dewasa terdapat hemoglobin pendamping (minor) yang disebut Hb A2, terdiri dari 2 rantai α dan 2 rantai δ (α2 δ2). Kadar Hb A2 pada orang dewasa adalah ± 2%.
Pada bayi (neonatus) dan janin (embrio) terdapat bentuk Hb lain, yaitu Hb F (Hb fetal) dan Hb embrional : Hb Gowers 1, Hb Gowers 2, dan Hb Fortland. Komposisi masing-masing Hb tersebut adalah sebagai berikut :
Hb F : alfa2 gamma2 = α2γ2
Hb Gowers 1 : alfa2 epsilon2 = α2 ε2
Hb Gowers 2 : zeta2 epsilon2 = ζ2 ε2
Hb Portland : zeta2 gamma2 = ζ2 γ2
Hb F bertahan sampai bayi berumur 20 minggu post partum. Setelah lahir, kadar Hb menurun dan pada usia 6 bulan ke atas mencapai kadar seperti pada orang dewasa, yaitu tidak lebih dari 4% pada keadaan normal. Pada manusia dewasa normal Hb F masih ditemukan walaupun dalam jumlahnya yang sangat kecil (kurang dari 1%). Hb embrional hanya bertahan sampai umur janin 10 minggu saja. Disamping Hb “normal” ditemukan pula Hb abnormal yaitu Hb H (β4) dan Hb Bart’s (γ4) yang ditemukan pada Thalassemia α serta merupakan tanda khas dari penyakit ini.

3. Anemia Hemolitik
Anemia karena proses hemolisis (pemecahan eritrosit di dalam pembuluh darah sebelum waktunya atau sebelum 120 hari). Hemolisis dapat terjadi dalam pembuluh darah (intravaskular) atau di luar pembuluh darah (ekstravaskular). Pada orang normal, hemolisis direspon dengan peningkatan eritropoesis dalam sumsum tulang yang memiliki kemampuan 6 sampai 8 kali normal. Anemia hemolitik terjadi bila kemampuan kompensasi sumsum tulang dilampaui lebih dari 6 sampai 8 kali peningkatan eritropoesis.
Anemia hemolitik diklasifikasikan menjadi dua macam berdasarkan penyebabnya, yaitu
Gangguan Intrakorpuskular
Gangguan Ekstrakorpuskular
A. Herediter-Familial
1. Gangguan membran eritrosit (membranopati).
a. Hereditary spherocytosis
b. Hereditary elliptocytosis
c. Hereditary stomatocytosis
2. Gangguan metabolisme/ensim eritrosit (ensimnopati)
a. Defek jalur heksosemonofosfat defisiensi G-6PD (glucose-6 phospate dehydrogenase)
b. Defek jalur Embden Meyerhoff Defisiensi piruvat-kinase
c. Nucleotide enzyme defect.
3. Gangguan pembentukan hemoglobin (hemoglobinopati)
a. Hemoglobinopati struktural (kelainan struktur asam amino pada rantai α atau β. HbC, HbD, HbE, HbS, dll)
b. Sindrom thalassemia (gangguan sintesis rantai α atau β). Thalassemia α atau β, dll.
c. Heterozigot ganda hemoglobinopati dan thalassemia Thalassemia HbE, dll
B. Didapat
Paeroxysmal Noctural Hemoglobinuria
A. Didapat
1. Imun
a. Autoimun
Ø Warm antibody type
Ø Cold atibody type
c. Aloimun
a. Hemolytic tranfusion reactions
b. Hemolytic disease of new born
c. Allograft (bone marrow transplantation)
2. Drug Associated
3. Red cell fragmentation
a. Graft arteri
b. Katup jantung (buatan)
4. Mikroangiopatik
a. Thrombotic Thrombocytopenic purpura (TTP).
b. Hemolytic uremic syndrome (HUS)
c. Disseminated intravascular coagulation (DIC).
d. Pre-eklampsia
5. March hemoglobinuria
6. Infeksi
a. Malaria
b. Clostridia
7. Bahan kimia dan fisik
a. Obat
b. Bahan kimia dan rumah tangga
c. Luka bakar luas
8. Hipersplenisme


4. Hemoglobinopati
Hemoglobinopati adalah sekelompok kelainan herediter yang ditandai oleh gangguan pembentukan molekul hemoglobin. Kelainan ini dibagi menjadi 2 golongan besar, yaitu :
a. Hemoglobinopati struktural
Di sini terjadi perubahan sturktur hemoglobin (kualitatif) karena substitusi satu asam amino atau lebih pada salah satu rantai peptida hemoglobin. Hemoglobinopati yang penting sebagian besar merupakan varian rantai beta. Pada hemoglobinopati struktural dapat ditemukan splenomegali namun tidak dapat ditemukan hepatomegali. Contoh hemoglobinopati struktural adalah penyakit HbC, HbE, HbS dll
b. Thalassemia
Thalassemia adalah suatu sindrom yang ditandai oleh penurunan kecepatan sintesis atau absennya pembentukan satu atau lebih rantai globin sehingga mengurangi sintesis hemoglobin normal (kuantitatif). Sebagai akibatnya timbul ketidakseimbangan sintesis suatu rantai, salah satu rantai disintesis berlebihan sehingga mengalami presipitasi, membentuk Heinz bodies. Eritrosit yang mengandung Heinz Bodies ini mengalami hemolisis intramedular sehingga terjadi eritropoesis inefektif, disertai pemendekan masa hidup eritrosit yang beredar. Sering diikuti kompensasi pembentukan rantai globin lain sehingga membentuk konfigurasi lain.

5. Thalassemia
a. Definisi
Thalassemia merupakan kelompok heterogen anemia hemolitik herediter yang diturunkan dari kedua orangtua kepada anak-anaknya secara autosomal resesif yang secara umum terdapat penurunan kecepatan sintesis pada satu atau lebih rantai polipeptida hemoglobin. Secara molekuler thalassemia dibedakan atas thalassemia α dan thalassemia β. Namun berdasarkan gejala klinisnya, thalassemia terbagi menjadi thalassemia minor, thalassemia mayor dan thalassemia intermedia.
b. Klasifikasi
Secara molekuler thalassemia dibedakan atas thalassemia α dan thalassemia β. Namun berdasarkan gejala klinisnya, thalassemia terbagi menjadi thalassemia minor, thalassemia mayor dan thalassemia intermedia.
o Thalassemia Alfa (α-thalassemia)
Seperti yang telah diketahui sebelumnya bahwa pada bayi yang baru lahir masih terdapat jumlah HbF(α2γ2) yang masih cukup tinggi. Pada usia 20 hari sesudah kelahiran kadar HbF akan menurun dan setelah 6 bulan kadarnya akan menjadi normal seperti orang dewasa. Selanjutnya pada masa tersebut akan terjadi konversi HbF menjadi HbA(α2β2) dan HbA2 (α2δ2).
Pada kasus thalassemia α, akan terjadi mutasi pada kromosom 16 yang menyebabkan produksi rantai globin α (memiliki 4 lokus genetik) menurun yang menyebabkan adanya kelebihan rantai globin β pada orang dewasa dan kelebihan rantai γ pada newborn. Derajat thalassemia α berhubungan dengan jumlah lokus yang termutasi (semakin banyak lokus yang termutasi, derajat thalassemia semakin tinggi)
Ø Silent carrier α thalassemia :
Salah satu dari empat gen α absent (αα/αo). Tiga loki α globin cukup memungkinkan produksi Hb normal. Secara hematologis sehat, kadang-kadang indeks RBC rendah. Tidak ada anemia dan hypochromia pada orang ini. Diagnosis tidak dapat ditentukan dengan elektroforesis. Etnis populasi African American. CBC (Complete blood count) salah satu orangtua menunjukkan hypochromia dan microcytosis.
Ø α thalassemia trait :
Delesi pd 2 gen α (αα/oo) atau (αo/αo). Dua loki α globin memungkinkan erythropoiesis hampir normal, tetapi ada anemia hypochromic microcytic ringan dan indeks RBC rendah.
Ø α thalassemia intermedia (Hb H disease) :
Delesi 3 gen α globin (αo/oo). 2 Hb yagn tidak stabil ada dlm drh : HbH (tetramer rantai β) & Hb Barts (tetramer rantai γ). Kedua Hb yang tidak stabil ini memp afinitas yang › thd O2 drpd Hb normal → pengiriman O2 yg rendah ke jaringan. Ada anemia hypochromic microcytic dg sel-sel target dan “Heinz bodies” (precipited HbH) pd preparat apus drh tepi, juga splenomegali. Kelainan ini nampak pd masa anak-anak atau pd awal kehidupan dewasa ketika anemia dan splenomegali terlihat
Ø α thalassemia major/homozygous α thalassemia
Delesi sempurna 4 gen α (oo/oo). Fetus tdk dpt hidup segera sesdh keluar dr uterus dan kehamilan mungkin tdk bertahan lama. Sebag besar bayi dmk mati pd saat lahir dg hydrops fetalis,dan bayi yg lahir hidup akan segera mati stlh lahir, kecuali transfusi darah intrauterine diberikan. Mereka edema dan memp sedikit Hb yg bersirkulasi, dan Hb yg ada semua tetramer rantai γ (Hb Barts).

o Thalassemia Beta (β-thalassemia)
Thalassemia β terkadi karena mutasi pd gen HBB pd khromosom 11. Thalassemia ini diturunkan scr autosom resesif. Derajat penyakit tgt pd sifat dasar mutasi. Mutasi diklasifikasikan sbg (βo) jika mereka mencegah pembtkan rantai β, mereka dikatakan sbg (β+) jika mereka memungkinkan formasi bbrp rantai β terjadi.
Terdapat rantai α relatif berlebihan, ttp ini tdk membtk tetramer. Mereka berikatan dg membran sel drh merah, yg menyebabkan kerusakan membran, dan pd konsentrasi tinggi mereka membtk agregat toksik.
Ø Silent carrier β thalassemia : mutasi ® tidak ada gejala, kecuali kemungkinan indeks RBC rendah. Mutasi ® thalassemia sangat ringan (β+ thalassemia),
Ø β thalassemia trait/minor : produksi rantai β berkisar dari 0 – tingkat defisiensi yang bervariasi. Anemia ringan, indeks RBC abnormal & Hb elektroforesis abnormal (HbA2 &/ HbF ­). Hipochromia & microcytosis, target cells and faint basophilic stippling. Pada sebagian besar kasus asimtomatik, dan banyak penderita tidak menyadari kelainan ini. Deteksi biasanya dengan mengukur ukuran RBC (MCV : mean corpuscular volume) dan memperhatikan volume rata-rata yang agak ↓ daripada normal.
Ø β Thalassemia intermedia (heterozygous) : suatu kondisi tengah antara bentuk major dan minor. Penderita dapat hidup normal, tetapi mungkin memerlukan transfusi sekali-sekali, misal pada saat sakit atau hamil, tergantung pada derajad anemianya.
Ø β thalassemia associated with β chain structural variants : sindrom thalassemia (HbE/β thalassemia). Secara klinik : seringan thalassemia intermedia – thalassemia major.
Ø Thalassemia major (Cooley anemia) : kedua allele β-globin mutasi. Hypochromic & microcytosis berat, anisocytosis, RBC terfragmentasi, hypochromic macrocytes, polychromasia, RBC bernucleus & kadang leukosit immatur. Anemi tergantung transfusi, massive splenomegaly, bone deformities, retardasi pertban. Tanpa pengobatan mati dalam 5 tahun pertama sebab komplikasi anemia.

c. Patofisiologi
Penyebab anemia pada thalassemia bersifat primer dan sekunder. Primer adalah berkurangnya sintesis HbA dan eritropoesis yang tidak efektif disertai penghancuran sel-sel eritrosit intramedular. Sedangkan yang sekunder ialah karena defisiensi asam folat, bertambahnya volume plasma intravaskular yang mengakibatkan hemodilusi, dan destruksi eritrosit oleh sistem retikuloendotelial dalam limpa dan hati.
Penelitian biomolekular menunjukkan adanya mutasi DNA pada gen sehingga produksi rantai alfa atau beta dari hemoglobin berkurang.
Terjadinya hemosiderosis merupakan hasil kombinasi antara transfusi berulang, peningkatan absorbsi besi dalam usus karena eritropoesis yang tidak efektif, anemia kronis, serta proses hemolisis.

d. Patogenesis
o Thalassemia Alfa
Pada thalassemia alfa terjadi mutasi pada kromosom 16 yang menyebabkan tidak terbentuknya rantai globin α. Pada newborn yang masih memiliki Hb F (α2γ2), kekurangan rantai globin α menyebabkan terdapat rantai globin γ yang tidak berpasangan. Rantai globin γ yang tidak berpasangan tersebut, kemudian akan membentuk tetramer sebagai Hb Barts. Sedangkan pada bayi > 6 bulan (dimana kadar HbF sama dengan orang dewasa) terdapat Hb A (α2β2), kekurangan rantai globin α menyebabkan rantai β tidak berpasangan yang kemudian membentuk tetramer sebagai HbH.
Pembentukan tetramer ini mengakibatkan eritropoiesis yang kurang efektif. Tetramer HbH cenderung mengendap seiring dengan penuaan sel, menghasilkan inclusion bodies. Proses hemolitik merupakan gambaran utama kelainan ini. Hal ini semakin berat karena HbH dan Hb Bart’s adalah homotetramer yang tidak mengalami perubahan allosentrik yang diperlukan untuk transpor oksigen. Seperti mioglobin, mereka tidak bisa melepas oksigen pada tekanan fisiologis. Sehingga tingginya kadar HbH dan Hb Bart’s sebanding dengan beratnya hipoksia
o Thalassemia Beta
Pada thalassemia beta terjadi mutasi pada kromosom 11 yang menyebabkan tidak terbentuknya rantai globin β yang mengakibatkan kelebihan rantai globin α pada HbA (α2β2). Kelebihan rantai α akan mengendap pada membran sel eritrosit dan prekursornya. Hal ini menyebabkan pengrusakan prokursor eritrosit yang hebat intramedular. Eritrosit yang mencapai darah tepi memiliki inclusion bodies yang menyebabkan pengrusakan di lien dan oksidasi membrane sel, akibat pelepasan heme dari denaturasi hemoglobin dan penumpukan besi pada eritrosit. Sehingga pada thalassemia β disebabkan oleh berkurangnya produksi dan pemendekan umur eritrosit dan memberikan gambaran anemia hipokrom dan mikrositer. Terjadinya eritropoesis yang berlangsusng tidak efektif mengakibatkan jumlah eritrosit normal yang dibutuhkan menjadi berkurang. Hal ini menimbulkan peningkatan eritropoesis dalam sumsum tulang (intramedular), dan bila masih belum mencukupi akan dibantu dengan eritropoesis ekstramedular pada hati dan limpa.
Sebagian kecil precursor eritrosit memiliki kemampuan membuat rantai γ menghasilkan HbF extra uterine. Pada thalassemia β sel ini sangat terseleksi dan kelebihan rantai α lebih kecil karena sebagian bergabung dengan rantai γ membentuk HbF. Kombinasi anemia pada thalassemia β dan eritrosit yang kaya HbF dengan afinitas oksigen tinggi , menyebabkan hipoksia berat yang menstimulasi produksi eritropoetin. Hal ini mengakibatkan peningkatan masa eritroid yang tidak efektif dengan parubahan tulang, peningkatan absorbsi besi, metabolisme yang tinggi dan gambaran klinis thalassemia β mayor. Penimbunan lien dengan eritrosit abnormal mengakibatkan pembesaran limpa yang diikuti dengan terperangkapnya eritrosit, leukosit dan trombosit dalam limpa, sehngga menimbulkan gambaran hiperplenisme.
.
e. Manifestasi Klinis
Bayi baru lahir dengan talasemia beta mayor tidak anemia. Gejala awal pucat (karena pecahnya sel darah merah) mulanya tidak jelas, biasanya menjadi lebih berat dalam tahun pertama kehidupan dan pada kasus yang berat terjadi dalam beberapa minggu setelah lahir. Bila penyakit ini tidak ditangani dengan baik, tumbuh kembang masa kehidupan anak akan terlambat. Anak tidak nafsu makan, diare, kehilangan lemak tubuh, dan dapat disertai demam berulang akibat infeksi. Anemia berat dan lama bisanya menyebabkan pembesaran jantung.
Terdapat hepatomegali (pada kasus thalassemia berat) dan splenomegali yang dapat menyebabkan penderita mudah terserang infeksi. Ikterus ringan mungkin ada. Terjadi perubahan pada tulang yang menetap, yaitu terjadinya bentuk muka mongoloid akibat sistem eritropoiesis yang hiperaktif. Adanya penipisan korteks tulang panjang, tangan, dan kaki dapat menimbulkan fraktur patologis. Penyimpangan pertumbuhan akibat anemia dan kekurangan gizi menyebabkan perawatan pendek. Kadang-kadang ditemukan epistaksis, pigmentasi kulit, koreng pada tungkai, pembesaran ginjal dan batu empedu. Pasien menjadi peka terhadap infeksi terutama bila limpanya telah diangkat sebelum usia 5 tahun dan mudah mengalami septisemia yang dapat mengakibatkan kematian. Dapat timbul pansitopenia akibat hipersplenisme. Selain itu terdapa pula Osteoporosis
Hemosiderosis terjadi pada kelenjar endokrin (keterlambatan menars dan gangguan perkembangan sifat seks sekunder), pankreas (diabetes), hati (sirosis), otot jantung (aritmia, gangguan hantara, gagal jantung), dan perikardium (perikarditis).

f. Diagnosis Banding
o Thalassemia
o Anemia Hemolitik
o Hemoglobinopathy struktural

g. Pemeriksaan Penunjang
Anemia biasanya berat, dengan kadar Hb berkisar 3-9 g/dL. Eritrosit memperlihatkan anisositosis, poikilositosis, dan hipokromia berat. Sering ditemuakn sel target dan tear drop cell. Normoblas (eritrosit berinti) banyak dijumpai pasca splenoktomid. Gambaran sumsum tulang memperlihatkan eritropoiesis yang hiperaktif sebanding dengan anemianya. Diagnosis definitif ditegakkan dengan pemeriksaan elektroforesis Hb. Pada talasemia beta kadar HbF bervariasi 10-90%, sedangkan dalam keadaan normal kadarnya tidak melebihi 1%.
Pada pemeriksaan laboratorium, penderita thalassemia berat memiliki penurunan Hemoglobin (2-5 g/dl), hematokrit, eritrosit, MCV, MCHC, MCH, namun terjadi kenaikan retikulosit. Pada anak-anak, jumlah hemoglobin normal adalah 10 – 16 gr/dl, jumlah AL adalah 9000-12.000/ μl, AL pada anak-anak adalah 200.000-400.000 / μl darah, dan Hematokrit pada anak-anak adalah 33-38 volume %.

h. Diagnosis Antenatal
Dapat dilakukan baik dengan memeriksa sintesis rantai globin dalam darah janin yang diambil dengan foetoskopi atau dengan memakai pemeriksaan cDNA (cDNA probes) untuk dicangkok (hybridize) dengan DNA janin yang diperoleh baik dengan amniosentesis atau dengan biopsi trifoblas. Prosedurnya mengandung risiko, tetapi diindikasikan untuk mencegah kelahiran anak dengan β-thalassemia mayor. Jika orang tua dan dokter setuju, prosedur ini juga dapat dipakai untuk mencegah kelahiran anak dengan cacat hemoglobin mayor lain.

i. Penatalaksanaan
Sampai saat ini belum ditemukan cara yang dapat menyembuhkan thalassemia. Namun terdapat beberapa terapi untuk mengurangi gejala yang ditimbulkannya:
o Atasi anemia dengan transfusi PRC. Transfusi hanya diberikan bila Hb <8g/dL. Sekali diputuskan untuk diberi transfusi darah, Hb harus selalu dipertahakan di atas 12 g/dL tidak melebihi 15 g/dL. Bila tidak terdapat tanda gagal jantung dan Hb sebelum transfusi di atas 5 g/dL, diberikan 10-15 mg/kgBB per satu kali pemberian selama 2 jam atau 20 mL/kgBB dalam waktu 3-4 jam. Bila terdapat tanda gagal jantung, pernah ada kelainan jantung, atau Hb <5 g/dL, dosis satu kali pemberian tidak boleh lebih dari 5 ml/kgBB dengan kecepatan tidak lebih dari 2 mL/kgBB/jam. Sambil menunggu persiapan transfusi darah diberikan oksigen dengan kecepatan 2-4 1/menit. Setiap selesai pemberian satu seri transfusi, kadar Hb pasca transfusi diperiksa 30 menit setelah pemberian transfusi terakhir. Untuk mengeluarkan besi dari jaringan tubuh diberikan kelasi besi, yaitu Desferal secara im atau iv.
o Usaha untuk mencegah penumpukan besi (hemochromatosis) akibat transfusi dan akibat patogenesis dari thalassemia dapat dilakukan dengan pemberian iron chelator yaitu desferoksamin (desferal R) sehingga mengingkatkan ekskresi besi dalam urine. Desferal diberikan dengan infusion bag atau secara subkutan.
o Pemberian asam folat 5 mg/hari secara oral untuk mencegah krisis megaloblastik.
o Usaha untuk mengurangi proses hemolisis dengan splenektomi jika splenomegali cukup besar dan terbukti adanya hipersplenisme sehingga membatasi gerak pasien, menimbulkan tekanan intraabdominal yang mengganggu napas dan berisiko mengalami ruptur. Hipersplenisme dini ditandai dengan jumlah transfusi melebihi 250 mL/kgBB dalam 1 tahun terakhir dan adanya penurunan Hb yang drastis. Hipersplenisme lanjut ditandai oleh adanya pansitopenia. Splenektomi sebaiknya dilakukan pada umur 5 tahun ke atas saat fungsi limpa dalam sistem imun tubuh telah dapat diambil alih oleh organ limfoid lain.
o Imunisasi terhadap virus hepatitis B dan C perlu dilakukan untuk mencegah infeksi virus tersebut melalui transfusi darah.
o Terapi definitif dengan transplantasi sumsum tulang perlu dipertimbangkan pada setiap kasus baru dengan talasemia mayor. Transplantasi yang berhasil akan memberikan kesembuhan permanen.
o Secara berkala dilakukan pemantauan fungsi organ, seperti jantung, paru, hati, endokrin termasuk kadar glukosa darah, gigi, telinga, mata, dan tulang.

j. Prognosis
Tidak ada pengobatan untuk Hb Bart’s. Pada umumnya kasus penyakit Hb H mempunyai prognosis baik, jarang memerlukan transfuse darah atau splenektomi dan dapat hidup biasa. Thalassemia alfa 1 dan thalassemia alfa 2 dengan fenotip yang normal pada umumnya juga mempunyai prognosis baik dan tidak memerlukan pengobatan khusus.
Transplantasi sumsum tulang alogenik adalah salah satu pengobatan alternative tetapi hingga saat ini belum mendapatkan penyesuaian hasil atau bermanfaat yang sama di antara berbagai penyelidik secara global.
Thalassemia β homozigot umumnya meninggal pada usia muda dan jarang mencapai usia decade ke 3, walaupun digunakan antibiotic untuk mencegah infeksi dan pemberian chelating agents (desferal) untuk mengurangi hemosiderosis (harga umumnya tidak terjangkau oleh penduduk Negara berkembang). Di Negara maju dengan fasilitas transfuse yang cukup dan perawatan dengan chelating agents yang baik, usia dapat mencapai decade ke 5 dan kualitas hidup juga lebih baik.

III. PEMBAHASAN

Dari skenario 2 dimana terdapat seorang anak laki-laki berumur 2 tahun dengan keluhan lemas, yang mana didapatkan heteroanamnesis yaitu terlihat lemas, pucat dan mudah capek kurang lebih sejak 6 bulan lalu. Anak tersebut sering panas dan batuk pilek serta sudah dua kali ke puskesmas dan mendapatkan obat tambah darah namun keadaannya tetap tidak membaik,. Anak tersebut merupakan anak pertama yang mana ibunya sedang hamil anak kedua. Saudara sepupu anak tersebut memiliki gejala penyakit yang sama dan sering mendapatkan transfusi darah. Pada pemeriksaan fisisk didapat keadaan anak umum tersebut tampak kurus (BB 10 kg, TB 75 cm), anemis, lemas. Tanda vital :frekwensi nadi 120 kali/menit, respirasi 24 kali/menit, suhu badan 38oC, tonsil membesar dan kemerahan, faring kemerahan, teraba splenomegali 1 shuffner dan hepatomegali sebesar 2 jari di bawah arcus costarum. Dari pemeriksaan laboratorium didapatkan hasil : Hb 4,8 g/dl, AL 15.200/μl, AT 480.000/μl dan hematokrit 14,8%.
Berdasarkan heteroanamnesis, anak tersebut terlihat lemas, pucat dan mudah capek dikarenakan berkurangnya volume darah, haemoglobin dan vasokonstriksi untuk memperbesar pengiriman Oksigen ke organ-organ vital. Berkurangnya volume darah untuk pengiriman oksigen disebabkan eritropoesis yang tidak efektif yang menyebabkan umur eritrosit yang memendek. Umur eritrosit yang memendek disebabkan karena adanya Heinz Body (inclusion body) yang dibentuk dari adanya kelebihan rantai globin α arena pasangan rantai α yaitu rantai globin β pada HbA berkurang/tidak diproduksi sama sekali. Tidak terbentuknya rantai globin β disebabkan adanya mutasi pada kromosom 11.
Adanya hepatosplenomegali disebabkan hepar dan limpa yang bekerja sangat keras dalam merombak eritrosit. Adanya hepatosplenomegali menyebabkan jumlah/angka trombosit meningkat. Pada kasus thalassemia (masuk ke dalam jenis anemia hemolitik), terjadi destruksi eritrosit yang lebih cepat dari normal (Eritrosit abnormal). Eritrosit ketika melalui bagian pulpa limpa akan diperas. Eritrosit yang abnormal, rapuh, dan membrannya tidak elastis akan mengalami trauma dan didestruksi di limpa. Pada penderita thalassemia, Hbnya tidak normal, maka semakin banyak eritrosit yang didestruksi sehingga limpa bekerja keras dan timbul splenomegali. Hal tersebut menyebabkan proses eritropoesis yang lebih cepat (untuk memenuhi kebutuhan eritrosit yang mengakibatkan jumlah Hemoglobin dan Hematokrit meningkat), sehingga diperlukan tambahan eritrosit selain dari sumsum tulang yaitu dari hepar dan limpa. Selain itu, hal tersebut mengakibatkan eritrosit muda (retikulosit) juga dikeluarkan ke dalam darah tepi, sehingga jumlah retikulosit meningkat.
Anak tersebut sering panas, batuk pilek, tonsil membesar, dan faring kemerahan disebabkan adanya infeksi yang menyerang anak tersebut. Anak tersebut mudah terkena infeksi karena sistem imun yang menurun. Hal tersebut karena hati dan limpa (sebagai organ yang memproduksi antibody dan menetralisir racun) membengkak, sehingga tidak dapat menjalankan fungsinya dengan baik. Selain itu, adanya infeksi mengakibatkan jumlah/angka leukosit meningkat.
Keadaan anak yang tidak membaik pada saat pemberian obat penambah darah mengindikasikan bahwa penyakit anak tersebut tidak dikarenakan defisiensi besi (karena sebagian besar obat penambah darah mengandung Fe atau besi) sehingga tidak ada gangguan pada heme, namun terdapat gangguan pada rantai globin. Hal tersebut mengindikasikan adanya thalassemia dimana pada thalassemia terdapat gangguan pada sintesis rantai globin α atau β
Berdasarkan patofisiologi dan patogenesis thalassemia, mutasi gen globin à produksi rantai globin berkurang atau tidak ada à produksi Hb berkurang à eritrosit mudah rusak/umur lebih pendek dibanding normal (hemolisis) à hati mengalami hepatomegali karena kerjanya terlalu berat dalam perombakan eritrosit à limpa menggantikan fungsi hati dalam perombakan eritrosit à kerjanya terlalu berat à mengalami splenomegali à hepatomegali à karena hepatosplenomegali menyebabkan perut buncit.
Penatalaksanaan pada penderita thalassemia α berbeda dengan penatalaksanaan pada penderita thalassemia β. Secara umum, upaya rehabilitatif bagi penderita thalassemia diantaranya adalah pemantauan tumbuh kembang dan diet Fe dibantu dengan vitamin C. Usaha preventif yang dapat dilakukan adalah dengan mengadakan konseling pranikah. Umunya, penderita thalassemia β tidak dapat disembuhkan, hdapat dijaga kesehatannya dengan transfusi darah, desferal, desferiprone, atau splenektomi. Sedangkan bagi penderita Hb Bart, sampai sekarang belum ditemukan obatnya dan hanya dapat dilakukan cara alternatif, yang dalam hal ini juga belum dapat diyakini kebenarannya, yaitu transplantasi sumsum tulang alogenik.
Setelah melakukan studi kasus secara keseluruhan pada skenario 2 blok IV, penulis mendiagnosis bahwa pasien tersebut (anak lakilaki berumur 2 bulan) positif menderita thalassemia, yang dalam konteks kali ini adalah thalassemia β mayor (salah satu jenis hemoglobinopati yang disebabkan kelainan sintesis rantai globin dan termasuk salah satu dari anemia hemolitik) dilihat dari gejala-gejala klinis, seperti anemis, hepatomegali, dan splenomegali; dan dipastikan lagi dengan pemeriksaan fisik dan laboratorium secara menyeluruh. Pemeriksaan penunjang yang dapat dilakukan antara lain tes hematologi rutin, indeks eritrosit (MCV, MCH, MCHC), retikulosit, bilirubin, gambaran darah tepi, elektroforesis Hb, dan analisis DNA. Penyakit ini bukan hemoglobinopati sturktural dikarenakan pada hemoglobinopati struktural tidak ditemukan adanya hepatomegali. S
Penatalaksanaannya dapat dilakukan sesuai dengan yang sudah penulis ungkapkan pada paragraph di atas. Sedangkan untuk prognosis, penulis mempunyai hipotesis, pasien tersebut harus mendapatkan transfuse darah yang cukup dan perawatan dengan chelating agents yang baik agar nantinya dapat bertahan hidup lebih lama. Selain itu, pasien tersebut juga harus senantiasa menerapkan pola hidup sehat. Mengingat talasemia adalah penyakit genetik yang tidak saja menimbulkan masalah kesehatan, namun juga berkaitan dengan masalah tumbuh kembang dan masalah sosial, maka upaya pencegahan sangat diperlukan sejak dini. Di negara maju, program pencegahan dilakukan melalui skreening antenatal (sebelum melahirkan). Pemeriksaan pranikah penting dilakukan untuk mengetahui faktor genetik talasemia, disamping kepentingan skreening lainnya.



IV. KESIMPULAN DAN SARAN


1. Dari hasil heteroanamnesis, pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan laboratorium, anak tersebut didiagnosa menderita thalassemia.
2. Thalassemia merupakan bagian dari hemoglobinopati yang merupakan salah satu dari jenis anemia hemolitik.
3. Thalassemia pada anak tersebut belum pasti diketahui jenisnya. Untuk itu, perlu dilakukan pemeriksaan lebih lanjut agar nantinya dalam penatalaksanaan penanganan yang dilakukan dapat tepat sesuai dengan jenis thalassemianya. Akan tetapi, kemungkinan besar thalassemia beta mayor. Hal ini dikarenakan terdapat gejala hepatosplenomegali.
4. Penatalaksanaan pada thalassemia diberikan kelasi besi (desferoxamine), Vitamin C 100-250 mg perhari, Asam folat 2-5 mg perhari, dan Vitamin E 200-400 IU (International Unit) perhari.
5. Prognosis dari thalassemia pada umumnya baik apabila diberi penatalaksanaan yang sesuai. Tetapi pada skenario 2 ini, terdapat gejala hepatosplenomegali yang mengindikasikan bahwa penderita yang masih berusia 2 bulan telah sampai pada stadium berat. Dalam hal ini, prognosisnya buruk.
6. Di samping terapi medikamentosa, juga diberikan edukasi dan program prevensi.

Thalassemia

BAB I
PENDAHULUAN


A. Latar Belakang Masalah
Penetapan diagnosis suatu penyakit merupakan hal penting dalam proses pelayanan medis di mana pasien datang kepada dokter dengan keluhan-keluhan yang ia rasakan. Diagnosis sangat diperlukan untuk melakukan proses selanjutnya setelah melakukan anamnesis dan pemeriksaan-pemeriksaan, seperti terapi atau penatalaksanaan pada pasien. Adanya kesalahan dalam penetapan diagnosis dapat mengakibatkan terjadinya ketidaksembuhan atau tidak adanya perbaikan pada pasien setelah dilakukan terapi atau bahkan dapat mengakibatkan keadaan patologis lainnya.
Anemia merupakan keadaan patologis yang sering terjadi di Indonesia dengan angka prevalensi pada anak balita 30-40% (WHO, 1989). Pada pasien kelainan hematologis terutama balita yang sedang dalam masa pertumbuhan seperti anemia, dokter perlu memahami tanda dan gejala klinis khas jenis-jenis anemia dengan memperhatikan segala aspek sehingga dapat mengetahui diagnosis jenis anemia tertentu pada pasien. Untuk melakukan diagnosis pada pasien anemia memang tidak mudah terutama apabila ingin mengetahui lebih jelas jenis anemia yang diderita pasien dan membutuhkan pengalaman untuk melakukan hal tersebut. Dalam rangka pengenalan masalah klinis secara dini dan belajar terintegrasi melalui skenario penulis dituntut untuk dapat memecahkan dan mendiagnosis masalah yang terjadi pada pasien pada skenario dalam tutorial.
Pada skenario 2 terdapat seorang anak laki-laki 2 tahun diantar orang tuanya ke tempat praktik dokter umum dengan keluhan utama lemas. Hasil anamnesis (heteroanamnesis) didapatkan:
- anak lemas, pucat, dan mudah capek sejak 6 bulan lalu,
- sudah dua kali periksa ke puskesmas dengan mendapatkan obat penambah darah tetapi tidak membaik,
- anak sering panas, batuk pilek selama 6 bulan terakhir (sebulan bisa 2 kali sakit),
- pasien anak pertama, ibu sedang hamil anak kedua 2 bulan dan berasala dari keluarga social ekonomi kurang,
- sepupu pasien mengalami penyakit yang sama dan sering mendapatkan transfusi darah.
Pada pemeriksaan fisik didapatkan: anak tampak kurus (BB 10 kg, TB 75 cm), anemis, lemas, takikardia (120 kali/menit), respirasi 24 kali/menit, suhu 38,00C, tonsil membesar dan kemerahan, faring kemerahan, splenomegali sebesar 1 shuffner, hepatomegali sebesar 2 ibu jari di bawah arcus costarum. Hasil pemeriksaan laboratorium didapatkan hasil: Hb 4,8 g/dl, AL 15.200/µl, AT 480.000/µl, dan Hct 14,6 %.
Berdasarkan hal-hal di atas, penulis berusaha untuk menetapkan diagnosis atau diagnosis banding pada pasien dengan dukungan data yang ada pada skenario dan melakukan terapi serta pencegahan setelah didapatkan diagnosis atau diagnosis banding pada pasien. Diharapkan penulis dan pembaca dapat mengetahui dan melakukan penetapan diagnosis atau diagnosis banding melalui masalah skenario di atas.
B. Rumusan Masalah
1. Apa penyebab dan bagaimana proses terjadinya tanda dan gejala klinis pada pasien?
2. Apakah penyebab utama pada manifestasi klinis pasien tersebut disebabkan oleh adanya kelainan dalam produksi hemoglobin?
3. Bagaimana interpretasi hasil pemeriksaan fisik dan pemeriksaan laboratorium pasien?
4. Apakah pasien ini mengalami thalassemia yang disertai infeksi dikarenakan hemoglobinopati pada anemia hemolitik?
5. Bagaimana penatalaksanaan dan pencegahan pada pasien?
C. Tujuan Penulisan
1. Dapat mengetahui patofisiologi tanda dan gejala klinis pasien.
2. Dapat menetapkan penyebab utama manifestasi klinis pasien yang disebabkan oleh adanya kelainan produksi hemoglobin.
3. Dapat menganalisis hasil pemeriksaan fisik dan laboratorium pada pasien kelainan hematologi.
4. Mampu melakukan penetapan diagnosis atau diagnosis banding pada pasien.
5. Mampu memberikan terapi atau penatalaksanaans dan pencegahan pada pasien.

D. Hipotesis
1. Anak atau pasien tersebut memderita anemia dikarenakan adanya gejala anemis, pucat, lemas, dan penurunan kadar hemoglobin.
2. Pasien tersebut menderita infeksi dikarenakan adanya panas (suhu 38,00C), batuk pilek, tonsil membesar dan kemerahan, dan faring kemerahan.
3. Hepatosplenomegali pada pasien dapat disebabkan oleh kerja kedua organ dalam destruksi eritrosit dan metabolisme secara berlebihan dalam melawan infeksi untuk mencapai homeostatis, di mana destruksi eritrosit tersebut disebabkan oleh adanya kelainan produksi hemoglobin.
4. Pasien kemungkinan menderita thalassemia yang disertai infeksi.





















BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

A. Hemoglobin
Hemoglobin adalah suatu protein tetramer (protein yang terdiri dari 4 rantai polipeptida). Pada manusia dewasa hemoglobin utama disebut Hb A, yang terdiri dari dua rantai α dan dua rantai β (α2β2) (Slamet Suyono, 2001). Selain Hb A pada manusia dewasa terdapat hemoglobin pendamping (minor) yang disebut Hb A2 (α2δ2). Pada bayi (neonatus) dan janin (embrio) terdapat bentuk hemoglobin lain yaitu: Hb F (alfa2 gamma2) (Slamet Suyono, 2001) dan hemoglobin embrional : Hb Gowers 1 (zeta2 epsilon2), Hb Gowers 2 (alfa2 epsilon2), dan Hb Portland (zeta2 gamma2). Kadar Hb normal dewasa yaitu:
Hb A : 96-98 %
Hb A2 : 1,5 – 3,2 %
Hb F : 0,5 – 0,8 % (A.V. Hoffbrand, et al., 2005)
Pada tahap perkembangan hemoglobin manusia dimulai dengan pembentukan Hb Gowers 1 kemudian pembentukan Hb Gowers 2 yang bekerja sama dengan Hb Portland dalam masa transisi menuju Hb F (Tanya Desi DP-nya…). Pada saatnya adanya pergantian pembentukan rantai gamma pada Hb F oleh rantai alfa globin sehingga terbentuk Hb A. (Tanya juga ke Desi, kok bisa lupa nanya seh??) Perubahan utama dari hemoglobin fetus ke hemoglobin dewasa terjadi 3-6 bulan setelah kelahiran (A.V. Hoffbrand,et al., 2005). Terjadi penurunan kadar Hb F mulai bayi berumur 20 minggu post partum (setelah kelahiran). Pada manusia dewasa normal Hb F masih ditemukan walaupun dalam jumlah yang sangat kecil (kurang dari 1%). Hemoglobin embrional hanya bertahan sampai umur janin 10 minggu saja (Slamet Suyono, 2001). Di samping hemoglobin normal ditemukan pula hemoglobin abnormal yaitu Hb H (β4) dan Hb Bart’s (γ4) yang ditemukan pada thalassemia α serta merupakan tanda khas dari penyakit ini.
Pembentukan atau sintesis hemoglobin terjadi dalam sel-sel pendahulu eritrosit. Molekul hemoglobin terdiri dari 4 senyawa hem identik dengan masing-masing mengandung cincin protoporfirin dan besi yang terikat dengan 2 rantai globin. Jadi, semua molekul hemoglobin mengandung 4 pasang hem + globin dengan berat molekul total sekitar 68.000 (D.N. Baron, 1990).
Dikarenakan hemoglobin terdiri dari dua unsur yaitu hem dan globin maka sintesis hemoglobin terdiri dari sintesis hem dan sintesis globin. Sintesis hem merupakan suatu rangkaian reaksi biokimia yang terjadi dalam mitokondria. Sintesis hem ini dimulai dari adanya kondensasi antara suksinil koenzim A (suksinat) dengan asam amino glisin membentuk asam α-amino β-ketoadipat dan kemudian menjadi asam δ-levulinat (ALA= δ-amino laevulinic acid) yang dipengaruhi oleh kerja enzim ALA sintetase yang juga merupakan enzim yang mengatur kecepatan bagi keseluruhan sintesis hemoglobin (D.N. Baron, 1990; A.V. Hoffbrand, 2005). Dan juga dipengaruhi oleh piridoksal fosfat (vitamin B6) sebagai koenzim yang dirangsang oleh eritropoetin (A.V. Hoffbrand, 2005). Dua molekul ALA berkondensasi menjadi satu molekul porfobilinogen, monopirol pengganti, dan empat molekul porfobilinogen berkondensasi (menggunakan uroporfirinogen I sintetase dan uroporfirinogen III kosintetase untuk membentuk komponen isomer tetrapirol (porfirin) siklik, uroporfirinogen seri I dan III. Uroporfirinogen I merupakan precursor porfirin lain, tetapi tidak berperan lebih lanjut dalam sintesis hem. Uroporfirinogen III merupakan precursor seri porfirin III dan dikonversikan menjadi koproporfirinogen III serta kemudian melalui protoporfirinogen menjadi protoporfirinogen IX yang mengikat besi dalam bentuk ferro (Fe 2+) untuk membentuk hem (D.N Baron, 1990). Hem menghambat ALA sintetase dan ini merupakan control umpan balik atas sintesis porfirin serta hemoglobin.


Suksinil ko-A Glisin


asam α-amino β-ketoadipat

asam δ-levulinat (ALA)

Porfobilinogen

Uroporfirin III Uroporfirinogen III Uroprofirinogen I Uroporfirin I

Koproporfirin III Koproporfirinogen III Koproporfirinogen I Koproporfirin I

Protoporfirin IX
Besi
Hem

Gb. Sintesis Hem pada Hemoglobin

Sintesis rantai globin terjadi di dalam ribosom sitoplasma yang dipengaruhi oleh gen-gen penentu rantai globin dengan susunan asam amino. Sintesis globin ini dikendalikan oleh gen yang mengatur susunan asam amino dan gen yang mengatur kecepatan sintesis rantai globin (Yuwono A, 2007). Rantai polipeptida alfa terdiri atas 141 asam amino dan rantai beta, delta, dan gamma terdiri dari 146 asam amino (Pantjita, 1997). Rantai globin dapat dibagi menjadi dua kelompok:
1. Kelompok α (Alpha like) terdiri dari rantai alfa dan rantai zeta.
2. Kelompok β (Beta like) terdiri dari rantai beta, gamma, delta, dan epsilon.
Kedua kelompok tersebut ditentukan oleh kelompok gen (gene cluster) yang terletak pada kromosom yang berbeda, yaitu masing-masing pada kromosom nomor 16 untuk kelompok α dan kromosom nomor 11 untuk kelompok β. Kelompok gen α pada kromosom 16 mengandung dua gen zeta (diantaranya pseudogen) dan tiga gen alfa (satu diantaranya pseudogen). Pseudogen adalah gen strukturnya mirip sekali dengan gen “asli” tetapi tidak menghasilkan protein fungsional dan ditandai dengan awalan psi (ψ).
Urutan gen pada kromosom 16 (5’-3’) adalah:
Zeta - psi zeta - psi alfa1 - alfa1 - alfa2
Sedangkan urutan gen pada kromosom 11 adalah:
Epsilon – Gamma - A gamma - psi beta – delta – beta (Purnomo S, 2000).
Setelah sintesis hem dan sintesis globin selesai, maka kedua unsure tersebut akan berikatan membentuk hemoglobin.
Secara fungsional eritrosit berfungsi mengikat dan membawa O2 ke jaringan dan mengembalikan CO2 dari jaringan ke paru-paru. Oksigen dalam tubuh ada 2 bentuk, yaitu: oksigen fisik yang terlarut dalam darah dan oksigen terikat secara kimia oleh hemoglobin. Dikarenakan kelarutan okasigen dipengarugi oleh tekanan parsial O2 dan suhu, dimana hal itu merupakan factor yang sangat berubah-ubah sehingga untuk memenuhi kebutuhan O2 dalam jumlah besar dibutuhkan mekanisme lain yaitu aksigen terikat secara kimia. Hal ini dilakukan oleh hemoglobin dimana terjadi ikatan antara oksigen dengan hemoglobin sebagai oksihemoglobin. Pengikatan O2 oleh hemoglobin khususnya dilakukan oleh besi (Mohamad Sadikin, 2001).
Hemoglobin terdiri dari hemoglobin normal dan hemoglobin patologis. Hemoglobin normal diantaranya, yaitu: Hb A (hemoglobin normal dewasa, terdiri 2 rantai alfa dan 2 rantai beta), Hb A2 (hemoglobin normal dewasa, terdiri dari 2 rantai alfa dan 2 rantai delta), Hb F (Hb normal pada janin, terdiri dari 2 rantai alfa dan 2 rantai gamma), Hb Gowers (Hb normal pada awal khidupan embrio dan hilang sebelum lahir), Hb Portland (Hb normal pada janin akhir trimester pertama) (Newman Dorland, 2005). Hemoglobin patologis merupakan akibat dari adanya kelainan produksi hemoglobin. Hemoglobin tersebut yaitu:
- Hb H : hemoglobin tetramer beta (β) yang memiliki afinitas tinggi terhadap O2.
- Hb Bart’s : hemoglobin tetramer gamma (γ) yang memiliki afinitas tinggi terhadap O2.
- Hb A1c : hemoglobin A terglikasi, terdapat satu heksosa pada terminal N rantai β, konsentrasi meninggi pada diabetes yang tidak terkontrol dengan baik.
- Hb anti-Lepore : hemoglobin crossover abnormal yang sama dengan Hb Lepore tetapi rantai non-α bergabung dengan konfigurasi yang berlawanan dengan Hb Lepore (rantai β pada terminal N dan rantai δ pada terminal C).
- Hb Lepore : Hb crossover abnormal dengan rantai α normal dan dua rantai globin yang memiliki bagian rantai δ pada terminal N dan rantai α pada terminal C.
- Hb C : hemoglobin abnormal dimana lisin menggantikan asam glutamate pada posisi enam rantai β.
- Hb D : hemoglobin abnormal yang ditandai oleh mobilitas elektroforetik yang sama dengan Hb S pada kertas atau selulosa asetat.
- Hb E : hemoglobin abnormal di mana lisin menggantikan asam glutamate pada posisi 26 rantai β.
- Hb S : hemoglobin abnormal di mana valin menggantikan asam glutamate pada posisi enam rantai β. Keadaan homozigot mengakibatkan anemia sickle cell dan heterozigot asimptomatik disebut sickle cell trait. (Newman Dorland, 2005)


B. Pembentukan, Maturasi, dan Destruksi Eritrosit
Eritropoesis merupakan proses pembuatan eritrosit. Pada janin dan bayi baru lahir proses ini berlangsung dalam limpa dan sumsum tulang, tetapi pada individu yang lebih tua hanya terbatas pada sumsum tulang, seperti: vertebra, tulang iga, sternum, tulang tengkorak, sacrum, pelvis, ujung proksimal femur (A.V. Hoffbrand, et al., 2005).
Sel pertama yang dapat dikenali sebagai bagian dari rangkaian sel darah merah adalah proeritroblas. Dengan rangsangan yang sesuai maka dari sel-sel stem CFU-E (Colony Forming Unit-Erytroid) dapat dibentuk banyak sekali proeritroblas. Sekali proeritroblas ini terbentuk maka ia akan membelah beberapa kali sampai akhirnya akan terbentuk banyak sel darah merah yang matur. Sel-sel generasi pertama ini disebut basofil eritroblas. Pada generasi berikutnya, sel sudah dipenuhi oleh hemoglobin dengan konsentrasi sekitar 34% (polikromatofil eritroblast), maka nukleus memadat menjadi kecil, dan sisa akhirnya terdorong dari sel (ortokromatik eritroblast). Pada saat yang sama, retikulum endoplasma direabsorbsi. Pada tahap ini, sel disebut retikulosit karena masih mengandung sedikit bahan basofilik, yaitu terdiri dari sisa-sisa aparatus Golgi, mitokondria, dan sedikit organel sitoplasmik lainnya. Selama tahap retikulosit, sel-sel berjalan dari sumsum tulang masuk ke dalam kapiler darah dengan cara diapedesis (terperas melalui pori-pori membran kapiler).
Bahan basofilik yang tersisa dalam retikulosit normalnya akan menghilang dalam waktu 1 sampai 2 hari, dan sel kemudian menjadi eritrosit matur. Karena waktu hidup eritrosit ini pendek, maka konsentrasinya diantara seluruh sel darah merah dalam keadaan normal < 1 % (A.C. Guyton dan John E. Hall, 1997).
Sedangkan faktor-faktor yang mempengaruhi eritropoiesis antara lain: sel induk: CFUE, BFUE, dan normoblast (eritroblast), bahan pembentuk eritrosit: besi, vitamin B12, asam folat, protein, dll, serta mekanisme regulasi seperti faktor pertumbuhan hemopoietik dan hormon eritropoietin (I Made Bakta, 2006).
Maturasi atau pematangan akhir eritrosit dipengaruhi oleh vitamin B12 (sianokobalamin) dan asam folat. Kedua unsur tersebut penting untuk sintesis DNA, karena sianokobalamin dan asma folat tersebut dibutuhkan untuk pembentukan timidin trifosfat, yaitu salah satu blok pembangun penting dari DNA. Oleh karena itu, kurangnya sianokobalamin atau asam folat dapat menyebabkan penurunan DNA sehingga dapat terjadi kegagalan pematangan dan pembelahan inti. Sel-sel eritroblastik pada sumsum tulang akan gagal berproliferasi secara cepat sehingga mengakibatkan ukuran sel lebih besar dari normal (A.C. Guyton dan John E. Hall,1997).
Masa hidup eritrosit pada umumnya selama 120 hari. Sebagian besar eritrosit mengakhiri hidupnya di limpa dikarenakan jaringan kapiler organ ini sempit sehingga sel menjadi rapuh dan pengeluaran eritrosit usang pada hati oleh mekanisme makrofag (Laurelle Sherwood, 2001). Dalam limpa, sebelum eritrosit masuk ke dalam sinus limpa, eritrosit harus melewati bagian pulpa limpa akan diperas sehingga sel-sel eritrosit tersebut akan rapuh karena trauma tersebut (A.C. Guyton dan John E. Hall, 1997). Proses destruksi eritrosit terjadi secara normal setelah masa hidup eritrosit habis (sekitar 120 hari). Proses ini terjadi melalui mekanisme yang terdiri dari:
1. Fragmentasi
Mekanisme fragmentasi terjadi apabila kehilangan beberapa bagian membrane eritrosit sehingga menyebabkan isi sel keluar termasuk hemoglobin.
2. Lisis Osmotik
Tekanan osmotik plasma merupakan gambaran terjadinya kecenderungan mendorong air dan Na dari daerah konsentrasi tinggi di interstisium ke daerah dengan konsentrasi air rendah di plasma (atau konsentrasi protein plasma lebih tinggi). Sehingga protein plasma dapat dianggap “menarik air” ke dalam plasma. Hal ini dapat mengakibat lisis eritrosit yang disebabkan efek osmotik.
3. Eritrofagositosis
Mekanisme destruksi eritrosit ini melalui fagositosis yang dilakukan oleh monosit, neutrofil, makrofag. Fagositosis eritrosit ini terutama terjadi pada eritrosit yang dilapisi antibody. Mekanisme ini meruapakan salah satu indikator adanya AutoImun Hemolitic Anemia (AIHA).
4. Sitolisis
Sitolisis biasanya dilakukan oleh komplemen (C5, C6, C7, C8, C9). Sitolisis ini meruapakan indikator Peroxysimal Nocturnal Haemoglobinuria (PNH).
5. Denaturasi Hemoglobin
Hemoglobin yang terdenaturasi akan mengendap menbentuk Heinz bodies. Eritrosit dengan Heinz bodies akan cepat didestruksi oleh limpa. Heinz bodies melekat pada membran permeabilitas membesar sehingga mengakibatkan lisis osmotik juga.

Destruksi Eritrosit
Eritrosit


Globin Heme

Asam amino Fe CO Protoporfirin

Pool protein Pool Besi Bilirubin indirek

Disimpan/ digunakan lagi
Hati (glukuronida)
Bilirubin direk
EMPEDU

Feses: Urine: Sterkobilinogen Urobilinogen

Gb. Destruksi Eritrosit (diambil dari I Made Bakta, Hematologi Klinik Ringkas, Jakarta:EGC, 2006)
Destruksi yang terjadi karena proses penuaan disebut proses senescence, sedangkan destruksi patologis disebut hemolisis. Hemolisis dapat terjadi intravaskuler dapat juga terjadi ekstravaskuler, terutama dalam sistem RES (reticuloendotelial system) yaitu lien (limpa) dan hati.
Hemolisis yang terjadi pada eritrosit akan mengakibatkan terurainya komponen-komponen hemoglobin menjadi :
1. Komponen protein yaitu globin yang akan dikembalikan ke pool protein dan dapat dipakai kembali.
2. Komponen heme akan pecah menjadi 2 :
a. Besi : yang akan dikembalikan ke pool protein dan dapat dipakai kembali.
b. Bilirubin : yang akan diekskresikan melalui hati dan empedu. (I Made Bakta, 2006)

C. Anemia Hemolitik

Anemia hemolitik merupakan anemia yang disebabkan oleh proses hemolisis. Hemolisis adalah pemecahan eritrosit dalam pembuluh darah sebelum waktunya (sebelum masa hidup rata-rata eritrosit yaitu 120 hari) sehingga menyebabkan terjadinya pelepasan hemoglobin dan isi sel lainnya dari eritrosit. Hemolisis ini menyebabkan terjadinya kerusakan eritrosit lebih cepat dari kemampuan sumsum tulang untuk menggantikannya. Proses hemolisis ini akan menimbulkan penuruanan kadar hemoglobin yang akan mengakibatkan anemia, peningkatan pemecahan eritrosit dalam tubuh, dan kompensasi sumsum tulang untuk meningkatkan eritropoesis (I Made Bakta, 2006). Anemia ini dapat disebabkan oleh adanya defek molekuler (hemoglobinopati atau enzimopati), abnormalitas struktur dan fungsi-fungsi membran, dan faktor lingkungan seperti trauma mekanik atau autoantibodi (Ikhwan Rinaldi; Aru W.S., 2006).

Secara etiologi, anemia hemolitik dikelompokkan menjadi:
1. Anemia hemolitik herediter
a) Defek enzim/Enzimopati
- Defek jalur Embden Meyerhof (defisiensi piruvat kinase, glukosa fosfat isomerase, fosfogliserat kinase)
- Defek jalur heksosa monofosfat (defisiensi G6PD (glukosa 6 fosfat dehidrogenase, defisiensi glutation reduktase)
b) Hemoglobinopati
- Thalassemia
- Anemia sickle cell
- Hemoglobinopati lain seperti heterozigot ganda (thalassemia-Hb E)
c) Defek membran (membranopati) : Sferositosis herediter, eliptositosis herediter, stomatositosis herediter.
2. Anemia Hemolitik Didapat
a) Anemia hemolisis imun, misalnya: idiopatik, keganasan, obat-obatan, kelainan autoimun, infeksi, transfuse.
b) Mikroangiopati, misalnya: Trombotik Trombositopenia Purpura (TTP), Sindrom Uremik Hemolitik (SUH), Koagulasi Intravaskular Diseminata (KID)/Disseminated Intravascular Coagulation/DIC, preeclampsia, eklampsia, hipertensi maligna, katup prostetik.
d) Infeksi, misalnya :infeksi malaria, infeksi babesiosis, infeksi Clostridium.
(I Made Bakta, 2006; Ikhwan R, Aru W.S., 2006)

D. Hemoglobinopati

Hemoglobinopati merupakan kelainan hematologis yang disebabkan oleh adanya abnormalitas hemoglobin yang diturunkan maupun didapat akibat kelainan produksi hemoglobin. Kelainan produksi ini dapat disebabkan oleh kelainan gen yang mengatur susunan asam amino seperti pada anemia sel sabit, Hb S disease, Hb C, Hb E, dll. dan kelainan gen yang mengatur kecepatan produksi hemoglobin khususnya rantai globin seperti pada thalassemia. Hemoglobinopati dibagi menjadi dua kelompok, yaitu:
1. Hemoglobinopati structural (kelainan struktur asam amino pada rantai globin)
- Hb S, Hb C, Hb D, Hb E, anemia sel sabit
2. Sindrom thalassemia (gangguan sintesis rantai alfa atau beta)
(I Made Bakta, 2006)

E. Thalassemia
Thalassemia merupakan suatu sindrom anemia hemolitik herediter resesif dimana produksi satu atau lebih dari rantai polipeptida terganggu yang menyebabkan keabnormalan bentuk molekul hemoglobin sehingga mengurangi sintesis hemoglobin normal (kuantitatif). Thalassemia dibagi menjadi dua, yaitu:

1. Thalassemia-α (gangguan pembentukan rantai α)
Sindrom thalassemia-α disebabkan oleh delesi pada gen α globin pada kromosom 16 (terdapat 2 gen α globin pada tiap kromosom 16) dan nondelesi seperti gangguan mRNA pada penyambungan gen yang menyebabkan rantai menjadi lebih panjang dari kondisi normal.
Faktor delesi terhadap empat gen α globin dapat dibagi menjadi empat, yaitu:
- Delesi pada satu rantai α (Silent Carrier/ α-Thalassemia Trait 2)
Gangguan pada satu rantai globin α sedangkan tiga lokus globin yang ada masih bisa menjalankan fungsi normal sehingga tidak terlihat gejala-gejala bila ia terkena thalassemia.
- Delesi pada dua rantai α (α-Thalassemia Trait 1)
Pada tingkatan ini terjadi penurunan dari HbA2 dan peningkatan dari HbH dan terjadi manifestasi klinis ringan seperti anemia kronis yang ringan dengan eritrosit hipokromik mikrositer dan MCV 60-75 fl.
- Delesi pada tiga rantai α (HbH disease)
Delesi pada tiga rantai α ini disebut juga sebagai HbH disease (β4) yang disertai anemia hipokromik mikrositer, basophylic stippling, heinz bodies, dan retikulositosis. HbH terbentuk dalam jumlah banyak karena tidak terbentuknya rantai α sehingga rantai β tidak memiliki pasangan dan kemudian membentuk tetramer dari rantai β sendiri (β4). Dengan banyak terbentuk HbH, maka HbH dapat mengalami presipitasi dalam eritrosit sehingga dengan mudah eritrosit dapat dihancurkan. Penderita dapat tumbuh sampai dewasa dengan anemia sedang (Hb 8-10 g/dl) dan MCV 60-70 fl.
- Delesi pada empat rantai α (Hidrops fetalis/Thalassemia major)
Delesi pada empat rantai α ini dikenal juga sebagai hydrops fetalis. Biasanya terdapat banyak Hb Barts (γ4) yang disebabkan juga karena tidak terbentuknya rantai α sehingga rantai γ membentuk tetramer sendiri menjadi γ4. Manifestasi klinis dapat berupa ikterus, hepatosplenomegali, dan janin yang sangat anemis. Kadar Hb hanya 6 g/dl dan pada elektroforesis Hb menunjukkan 80-90% Hb Barts, sedikit HbH, dan tidak dijumpai HbA atau HbF. Biasanya bayi yang mengalami kelainan ini akan mati beberapa jam setelah kelahirannya.

2. Thalassemia-β (gangguan pembentukan rantai β)
Thalassemia-β disebabkan oleh mutasi pada gen β globin pada sisi pendek kromosom 11.
- Thalassemia βo
Pada thalassemia βo, tidak ada mRNA yang mengkode rantai β sehingga tidak dihasilkan rantai β yang berfungsi dalam pembentukan HbA. Bayi baru lahir dengan thalasemia β mayor tidak anemis. Gejala awal pucat mulanya tidak jelas, biasanya menjadi lebih berat dalam tahun pertama kehidupan dan pada kasus yang berat terjadi dalam beberapa minggu setelah lahir. Bila penyakit ini tidak segera ditangani dengan baik, tumbuh kembang anak akan terhambat. Anak tidak nafsu makan, diare, kehilangan lemak tubuh, dan demam berulang akibat infeksi. (Kapita selekta kedokteran)
- Thalassemia β+
Pada thalassemia β+, masih terdapat mRNA yang normal dan fungsional namun hanya sedikit sehingga rantai β dapat dihasilkan dan HbA dapat dibentuk walaupun hanya sedikit.
Sedangkan secara klinis thalassemia dibagi menjadi 2 golongan, yaitu :
a). Thalasemia Mayor
Terjadi bila kedua orang tuanya membawa gen pembawa sifat thalassemia. Gejala penyakit muncul sejak awal masa kanak-kanak dan biasanya penderita hanya bertahan hingga umur sekitar 2 tahun. Penderita memerlukan transfusi darah seumur hidupnya.
b). Thalasemia minor/trait
Gejala yang muncul pada penderita Thalasemia minor bersifat ringan, biasanya hanya sebagai pembawa sifat. Istilah Thalasemia trait digunakan untuk orang normal namun dapat mewariskan gen thalassemia pada anak-anaknya.

PATOFISIOLOGIS DAN PATOGENESIS
Patogenesis thalassemia secara umum dimulai dengan adanya mutasi yang menyebabkan HbF tidak dapat berubah menjadi HbA, adanya ineffective eritropoiesis, dan anemia hemolitik. Tingginya kadar HbF yang memiliki afinitas O2 yang tinggi tidak dapat melepaskan O2 ke dalam jaringan, sehingga jaringan mengalami hipoksia. Tingginya kadar rantai α-globin, menyebabkan rantai tersebut membentuk suatu himpunan yang tak larut dan mengendap di dalam eritrosit. Hal tersebut merusak selaput sel, mengurangi kelenturannya, dan menyebabkan sel darah merah yang peka terhadap fagositosis melalui system fagosit mononuclear. Tidak hanya eritrosit, tetapi juga sebagian besar eritroblas dalam sumsum dirusak, akibat terdapatnya inklusi (eritropioesis tak efektif). Eritropoiesis tak efektif dapat menyebabkan adanya hepatospleinomegali, karena eritrosit pecah dalam waktu yang sangat singkat dan harus digantikan oleh eritrosit yang baru (dimana waktunya lebih lama), sehingga tempat pembentukan eritrosit (pada tulang-tulang pipa, hati dan limfe) harus bekerja lebih keras. Hal tersebut menyebabkan adanya pembengkakan pada tulang (dapat menimbulkan kerapuhan), hati, dan limfe.
a. Thalasemia-α
Pada homozigot thalassemia α yaitu hydrop fetalis, rantai α sama sekali tidak diproduksi sehingga terjadi peningkatan Hb Bart’s dan Hb embrionik. Meskipun kadar Hb-nya cukup, karena hampir semua merupakan Hb Bart’s, fetus tersebut sangat hipoksik. Sebagian besar pasien lahir mati dengan tanda-tanda hipoksia intrauterin.
Sedangkan pada thalassemia heterozigot yaitu αo dan α+ menghasilkan ketidakseimbangan jumlah rantai tetapi pasiennya mampu bertahan dengan penyakit HbH. Kelainan ini ditandai dengan adanya anemia hemolitik karena HbH tidak bisa berfungsi sebagai pembawa oksigen.
b. Thalasemia-β
Tidak dihasilkannya rantai β karena mutasi kedua alel β globin pada thalassemia β menyebabkan kelebihan rantai α. Rantai α tersebut tidak dapat membentuk tetramer sehingga kadar HbA menjadi turun, sedangkan produksi HbA2 dan HbF tidak terganggu karena tidak membutuhkan rantai β dan justru sebaliknya memproduksi lebih banyak lagi sebagai usaha kompensasi. Kelebihan rantai α tersebut akhirnya mengendap pada prekursor eritrosit. Eritrosit yang mencapai darah tepi memiliki inclusion bodies/heinz bodies yang menyebabkan pengrusakan di lien dan oksidasi membran sel, akibat pelepasan heme dari denaturasi hemoglobin dan penumpukan besi pada eritrosit. Sehingga anemia pada thalassemia β disebabkan oleh berkurangnya produksi dan pemendekan umur eritrosit.
Pada hapusan darah, eritrosit terlihat hipokromik, mikrositik, anisositosis, RBC terfragmentasi, polikromasia, RBC bernukleus, dan kadang-kadang leukosit imatur.

GEJALA KLINIS
a. Thalassemia Mayor
- Tampak pucat dan lemah karena kebutuhan jaringan akan oksigen tidak terpenuhi yang disebabkan hemoglobin pada thalasemia (HbF) memiliki afinitas tinggi terhadap oksigen
- Facies thalasemia yang disebabkan pembesaran tulang karena hiperplasia sumsum hebat
- Hepatosplenomegali yang disebakan oleh penghancuran sel darah merah berlebihan, hemopoesis ekstramedular, dan kelebihan beban besi.
- Pemeriksaan radiologis tulang memperlihatkan medula yang lebar, korteks tipis, dan trabekula kasar. Tulang tengkorak memperlihatkan diploe dan pada anak besar kadang-kandang terlihat brush appereance.
- Hemosiderosis yang terjadi pada kelenjar endokrin menyebabkan keterlambatan menarse dan gangguan perkembangan sifat seks sekunder. Selain itu juga menyebabkan diabetes, sirosis hati, aritmia jantung, gagal jatung, dan perikarditis.
b. Thalassemia Minor
Penderita yang menderita thalasemia minor, hanya sebagai carrier dan hanya menunjukkan gejala-gejala yang ringan.













BAB III
DISKUSI DAN PEMBAHASAN


A. Patofisiologi Gejala Klinis Pasien

Gejala yang didapat pada pasien berupa gejala umum anemia yaitu: anemis, pucat, mudah capek, dan adanya penurunan kadar hemoglobin. Hal ini disebabkan oleh penurunan fungsional hemoglobin dalam menyuplai atau membawa oksigen ke jaringan-jaringan tubuh yang digunakan untuk oksidasi sel. Sehingga oksigenasi ke jaringan berkurang. Selain sebagai pembawa oksigen, hemoglobin juga sebagai pigmen merah eritrosit sehingga apabila terjadi penurunan kadar hemoglobin ke jaringan maka jaringan tersebut menjadi pucat. Penurunan fungsional hemoglobin tersebut dapat disebabkan oleh adanya kelainan pembentukan hemoglobin, penurunan besi sebagai pengikat oksigen dalam hemoglobin. Kompensasi tubuh agar suplai oksigen ke jaringan tetap terjaga maka jantung sebagai pemompa darah berdenyut lebih keras dan sering yang disebut sebagai takikardia di mana hal ini juga terjadi pada anak tersebut (denyut nadi 120 kali/menit, normal 60-100 kali.menit). Tetapi frekuensi respirasi pasien dalam tahap normal 24 kali/menit (normal 16-24 kali/menit). Lemas dan mudah capek disebabkan oleh karena suplai oksigen ke jaringan untuk oksidasi sel sebagai proses penghasil energy berkurang. Pasien mengalami penurunan kadar hemoglobin (4,8 g/dl) di mana nilai rujukan normal untuk anak-anak sebesar 10-16 g/dl (Sutedjo, 2007). Penurunan ini dapat disebabkan oleh adanya kelainan produksi/pembentukan hemoglobin berupa kelainan susunan asam amino dan kelainan kecepatan sintesis hemoglobin. Kelainan dua hal tersebut dapat dikategorikan adanya hemoglobinopati. Kelainan pembentukan hemoglobin tersebut dapat mengakibatkan adanya morfologi eritrosit abnormal (mikrositik, Heinz bodies, sel target) sehingga dengan cepat akan didestruksi oleh limpa dan hati. Peristiwa destruksi eritrosit secara cepat kurang dari masa hidupnya (120 hari) disebut sebagai hemolisis.
Adanya hepatomegali dan splenomegali merupakan salah satu tanda dari anemia hemolitik di mana disertai adanya penurunan kadar hemoglobin. Pada pasien ditemukan splenomegali sebesar 1 shuffner (satuan splenomegali yang diukur dengan membuat garis diagonal antara arcus costarum dengan crista illiaca melewati umbulicus, lalu dari garis tersebut dibagi menjadi delapan bagian. Satu bagian dinamakan satu shuffner). Splen atau limpa secara normal bertugas menghancurkan eritrosit tua maupun abnormal sehingga dapat melepaskan hemoglobin yang akan dimetabolisme menjadi biliribun di hati/hepar, menjadi reservoir cadangan eritrosit, sintesis limfosit dan sel plasma dalam system imun, dan membentuk eritrosit baru saat masa janin dan bayi baru lahir. Adanya hemolisis menyebabkan proses perombakan eritrosit secara cepat. Eritrosit abnormal cepat dihancurkan oleh limpa dan hati dengan bantuan makrofag sehingga semakin banyak eritrosit abnormal maka kerja limpa akan semakin berat. Hal inilah yang menyebabkan adanya splenomegali. Selain destruksi eritrosit di limpa juga terdapat di hati. Selain itu sebagai kompensasi atau umpan balik dari penurunan kadar hemoglobin akibat oksigenasi ke jaringan kurang merangsang terjadinya eritropoesis 6-8 kali lipat oleh sumsum tulang. Untuk menunjang dan membantu kerja sumsum tulang dalam eritropoesis sehingga terbentuk eritropoesis ekstramedular pada limpa dan hati sehingga merupakan salah satu penyebab hepatosplenomegali. Pada pasien hemoglobinopati anemia sel sabit tidak ditemukan hepatomegali di mana limpa mengecil dikarenakan terjadinya infark. Selain itu makrofag di limpa lebih aktif dibandingkan makrofag pada hati. Penyebab lain hepatomegali pada pasien disebabkan oleh pemberian obat penambah darah dan penyerapan besi meningkat akibat peningkatan eritropoesis di mana mengandung preparat besi (sulfas ferrosus) sehingga terjadi penimbunan cadangan besi berlebih. Padahal hati secara normal berfungsi sebagai sintesis ferritin (simpanan besi) dan transferin (protein pengikat besi) dan sebagai tempat penyimpanan terbesar cadangan besi dalam bentuk ferritin dan hemosiderin.
Adanya hepatomegali dan splenomegali pada pasien dapat mengakibatkan penurunan imunitas tubuh sehingga tubuh rentan terhadap infeksi mikroorganisme. Limpa sebagai tempat sintesis limfosit dan sel plasma (bahan antibodi) merupakan salah satu pertahanan imunitas tubuh. Hati sebagai tempat yang sering dilalui mikroorganisme patogenik yang akan dihancurkan sebelum memasuki saluran gastrointestinal. Kemungkinan pasien mengalami infeksi dimana terdapat tanda-tanda infeksi pada pasien, yaitu : suhu (38,00C), panas, tonsil membesar dan kemerahan, dan faring kemerahan. Infeksi ini bisa didapatkan dari mikroorganisme seperti: malaria, hepatitis, haemophilus, streptococcus, pneumococcus, dll. Suhu tubuh meningkat dikarenakan adanya metabolisme organ yang berlebihan terhadap infeksi. Tonsil merupakan salah satu jaringan limfoid yang memproduksi limfosit untuk pertahanan imunitas tubuh dan akan membesar apabila bekerja berlebihan terhadap suatu infeksi atau penurunan imunitas lainnya. Infeksi mikroorganisme menyerang saluran pencernaan salah satu faring sehingga membuat organ tersebut mengalami kemerahan. Gejala infeksi lainnya pada pasien yaitu batuk pilek.

B. Interpretasi Pemeriksaan Laboratorium

Pada pasien ditemukan hasil pemeriksaan laboratorium sebagai berikut:
- Hb : 4,8 g/dl (Normal: 10-16 g/dl)
- AL : 15.200 µl (Normal: 9.000-12.000 µl)
- AT : 480.000 µl (Normal: 200.000-400.000 µl)
- Hct : 14,8 % (Normal: 33-38 %)
Penurunan kadar hemoglobin (Hb) terjadi pada pasien yang mengalami anemia, penyakit ginjal, kanker, penyakit Hodgkin, pemberian cairan intravena berlebihan, dan pemberian obat-obatan. Hal yang paling memungkinkan terjadi pada pasien yaitu adanya anemia yang didukung oleh tanda dan gejala yang terjadi pada psien yang telah diuraikan di atas. Leukositosis (leukosit di atas normal) pada pasien kemungkinan disebabkan oleh peningkatan komponen imunitas leukosit terhadap infeksi. Peningkatan jumlah trombosit (tromobositosis) kemungkinan diakibatkan oleh pengaruh secara bersamaan pada eritropoesis di mana antara eritropoesis dan trombopoesis memiliki salah satu factor pemicu yang sama. Penurunan kadar hematokrit (Hct) pada pasien merupakan salah satu pendukung bahwa pasien mengalami anemia. Penurunan kadar Hb dan Hct mempengaruhi indeks eritrosit sehingga kemungkinan adanya eritrosit mikrositik hipokromik pada pasien di mana hal tersebut terjadi pada pasien anemia defisiensi besi, thalassemia, dan anemia sideroblastik dari segi morfologi eritrosit. Sehingga dapat disimpulkan dari hasil pemeriksaan hasil laboratorium pasien kemungkinan terdapat eritrosit mikrositik hipokromik dan adanya infeksi.



C. Penetapan Diagnosis atau Diagnosis Banding

Berdasarkan uraian di atas mengenai tanda, gejala klinis, dan hasil pemeriksaan laboratorium pada pasien, kemungkinan pasien menderita anemia hemolitik pada kelompok hemoglobinopati. Hemoglobinopati pada pasien kemungkinan menderita thalassemia yang bersifat herediter di mana pasien memiliki sepupu yang mempunyai sakit yang sama dan sering mendapat transfusi. Pasien tidak mungkin mengalami anemia sel sabit (hemoglobinopati struktural) dikarenakan pada anemia sel sabit tidak ada hepatomegali seperti yang dijelaskan di atas. Sebagai diagnosis banding yaitu anemia hemolitik akibat infeksi dan hemoglobinopati lainnya selain anemia sel sabit. Untuk melakukan diagnosis secara pasti untuk thalassemia perlu dilakukan pemeriksaan berupa:
Pemeriksaan Fisik
Secara umum pasien tampak pucat, bentuk muka mongoloid (facies Cooley) atau deformitas tulang diakibatkan peningkatan eritropoesis dalam sumsum tulang, dapat ditemukan ikterus, gangguan pertumbuhan, dan hepatosplenomegali yang menyebabkan perut membesar. Gejala-gejala lain dapat menyertai jika tidak dilakukan penatalaksanaan secepatnya.
Pemeriksaan penunjang
a. Pemeriksaan hematologi rutin
1. Morfologi eritrosit (gambaran darah tepi) – eritrosit hipokromik mikrositik, sel target, normoblas (eritrosit berinti), polikromasia, bashopilic stipling, Heinz bodies pada β-thalassemia.
2. Kadar Hb pada thalasemia mayor 3-9 g/dl, thalasemia intermedia 7-10 g/dl
b. Elektroforesis Hb
3. HbF meningkat : 10-98%
4. HbA bisa ada pada β+, bisa tidak ada pada βo
5. HbA2 sangat bervariasi, bisa rendah, normal, atau meningkat
c. Pemeriksaan sumsum tulang
6. Eritropoesis inefektif menyebabkan hiperplasia eritroid yang ditandai dengan peningkatan cadangan Fe.
d. Uji fragilitas osmotik (darah + larutan salin terbuffer)
7. Pada darah normal 96% eritrosit akan terlisis, sedangkan pada thalasemia eritrosit tidak terlisis
e. Pengukuran beban besi
8. Pengukuran feritin serum dan feritin plasma sebelum dilakukan transfusi
f. Pemeriksaan pedigree untuk mengetahui apakah orang tua atau saudara pasien merupakan trait
g. Pemeriksaan molekuler
9. Analisis DNA (Southern blot)
10. Deteksi direct gen mutan
11. Deteksi mutasi dengan probe oligonukleotida sintetik
12. ARMS (mengamplifikasi segmen target mutan)
13. Analisis “globin chain synthesis” dalam retikulosit akan dijumpai sintesis rantai beta menurun dengan rasio α/β meningkat.


D. Penatalaksanaan dan Pencegahan Pada Pasien

Pada penatalaksanan pada pasien harus melakukan pertimbangan aspek ekonomi, sosial, dan budaya pasien. Untuk memberikan terapi senantiasa meminta persetujuan dari pasien. Pada pasien anak tersebut dapat diberikan terapi:
- Transfusi : untuk mempertahankan kadar hb di atas 10 g/dl. Sebelum melakukannya perlu dilakukan pemeriksaan genotif pasien untuk mencegah terjadi antibody eritrosit. Transfusi PRC (packed red cell)dengan dosis 3 ml/kg BB untuk setiap kenaikan Hb 1 g/dl.
- Antibiotik : untuk melawan mikroorganisme pada infeksi. Untuk menentukan jenis antibiotic yang digunakan perlu dilakukan anamnesis lebih lanjut pada pasien.
- Khelasi Besi: untuk mengurangi penimbunan besi berlebihan akibat transfusi. Khelasi besi dapat berupa: desferoksamin diberikan injeksi subcutan, desferipone (oral), desferrithiochin (oral), Pyridoxal isonicotinoyl hydrazone (PIH), dll.
- Vitamin B12 dan asam folat : untuk meningkatkan efektivitas fungsional eritropoesis.
- Vitamin C : untuk meningkatkan ekskresi besi. Dosis 100-250 mg/hari selama pemberian kelasi besi
- Vitamin E : untuk memperpanjang masa hidup eritrosit.Dosis 200-400 IU setiap hari.
- Imunisasi : untuk mencegah infeksi oleh mikroorganisme.
- Splenektomi : limpa yang terlalu besar, sehingga membatasi gerak penderita, menimbulkan peningkatan tekanan intraabdominal dan bahaya terjadinya ruptur. Jika disetujui pasien hal ini sebaiknya dilakukan setelah anak berumur di atas 5 tahun sehingga tidak terjadi penurunan drastis imunitas tubuh akibat splenektomi.
Pencegahan thalassemia atau kasus pada pasien ini dapat dilakukan dengan konsultasi pra nikah untuk mengetahui apakah diantara pasutri ada pembawa gen thalassemia (trait), amniosentris melihat komposisi kromosom atau analisis DNA untuk melihat abnormalitas pada rantai globin.



















BAB IV
PENUTUP


A. Kesimpulan
Berdasarkan tanda, gejala klinis, dan hasil pemeriksaan laboratorium pasien, pasien kemungkinan menderita thalassemia walaupun penegakan diagnosis secara pasti masih perlu dilakukan dikarenakan data hasil pemeriksaan penunjang yang mengarah ke thalasemia kurang lengkap. Diagnosis banding pasien, yaitu : anemia hemolitik akibat infeksi, dan hemoglobinopati lainnya. Pasien juga mengalami infeksi yang kemungkinan disebabkan oleh penurunan imunitas tubuh pada hepatosplenomegali pada pasien.Untuk melakukan diagnosis secara pasti thalassemia diperlukan pemeriksaan penunjang, seperti: elektroforesis Hb., gambaran darh tepi, analisis DNA, dll.

B. Saran

1. Sebaiknya orang tua pasien senantiasa memperhatikan anaknya tersebut selain mengurus kehamilan anak keduanya.
2. Perlu dilakukannya penelusuran pedigree/garis keturunan untuk mengetahui adanya sifat pembawa thalassemia pada keluarga pasien.
3. Sebaiknya calon pasutri sebelum nikah melakukan konsultasi untuk menghindari adanya penyakit keturunan.herediter, seperti pada thalassemia.
4. Sebaiknya skenario dilengkapi data-data hasil pemeriksaan laboratorium yang lengkap sehingga memudahkan mahasiswa dalam menetapkan diagnosis pada skenario.
5. Perlu dilakukannya upaya promotif dan preventif terhadap thalassemia kepada masyarakat luas yang dilakukan oleh pelayan kesehatan.



















DAFTAR PUSTAKA

Bakta, I Made. 2006. Hematologi Klinik Ringkas. Jakarta: EGC.
Cohen, Alan R, et al., 2004. Hematology: Thalassemia. New York: American Society of Hematology.
Dorland, W.A.Newman.2002.Kamus Kedokteran Dorland. Edisi 29. Jakarta: EGC.
Guyton, Arthur C dan John E Hall. 1997. Fisiologi Kedokteran. Edisi 9. Jakarta: EGC.
Hadisuparto, Yuwono. 2007. Eritrosit dan Hemoglobin. Disajikan dalam kuliah Patologi Klinik Semester IV tahun akademik 2006/2007 FK UNS.

Hardjasasmita, Pantjita. 2006. Ikhtisar Biokimia Dasar B. Jakarta: Balai Penerbit FKUI.
Hoffbrand, A.V., et al. 2005. Kapita Selekta Hematologi. Edisi 4. Jakarta: EGC.
Sacher, Ronald A; Richard A.M. 2004. Tinjauan Klinis Hasil Pemeriksaan Laboratorium. Jakarta: EGC.
Sherwood, Lauralee. 2001. Fisiologi Manusia: dari Sel ke Sistem. Jakarta: EGC.
Sudoyo, Aru W. 2006. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jilid II Edisi IV.Jakarta: Pusat Penerbit Departemen IPD FKUI.
Sutedjo, A.Y. 2007. Buku Saku Mengenal Penyakit Melalui Hasil Pemeriksaan Laboratorium. Yogyakarta: Amara Books.
Suyono, Slamet. 2001. Kapita Selekta Biologi Molekuler. Jakarta: Widya Medika.

Tim Penyusun. 2007. Buku Pedoman Mahasiswa: Blok IV Hematologi. Surakarta: Unit Pengembangan Pendidikan FK UNS.

Widmann, Frances K. 1995. Tinjauan Klinis Atas Hasil Pemeriksaan Laboratorium. Edisi 9. Terj. : Gandasoebroto, et al. Jakarta: EGC.