Thalassemia

I. PENDAHULUAN

1. Latar Belakang
Hematologi merupakan cabang ilmu kedokteran yang mempelajari darah, organ pembentuk darah dan jaringan limforetikuler serta kelainan-kelainan yang timbul darinya. Thalassemia merupakan kelainan hematologi yang jarang dijumpai baik di klinik maupun di lapangan. Thalassemia adalah sekelompok penyakit atau keadaan herediter dimana produksi satu atau lebih dari satu jenis rantai polipeptida terganggu. Secara laboratorik, anemia dijabarkan sebagai kelainan letak salah satu asam amino rantai polipeptida berbeda urutannya atau ditukar dengan jenis asam amino lain. Anemia dapat dilasifikasikan berdasarkan defek genetik molekuler dan beratnya gejala klinis
Dalam skenario 2, dijelaskan bahwa ada seorang anak laki-laki 2 tahun datang dengan keluhan lemas. Dari heteroanamnesis, sejak 6 bulan ini, anak terlihat lemas, pucat, dan mudah capek, serta sering panas dan batuk pilek (sebulan bisa 2 kali sakit). Sudah 2 kali mendapat obat tambah darah tapi tidak membaik. Pasien adalah anak pertama, ibu pasien sedang hamil anak kedua(2 bulan). Pasien berasal dari keluarga dengan sosial ekonomi kurang. Dalam keluarga, salah satu sepupunya juga menderita penyakit yang sama dan sering mendapat transfusi darah. Pada pemeriksaan fisik didapat keadaan umum : anak tampak kurus (BB 10 kg, TB 75 cm), anemis, lemas. Tanda vital : frekuensi nadi 120 kali/menit, respirasi 24 kali/menit, suhu badan 38o C. Tonsil membesar dan kemerahan, faring kemerahan.teraba splenomegali sebesar 1 shuffner dan hepatomegali sebesar 2 jari di bawah arcus costarum. Dari pemeriksaan laboratorium didapatkan hasil=Hb:4,8 g/dL,AL:15.200/μL,AT 480.000/μL, dan Hct 14,8%.
Pengetahuan khusus mengenai thalassemia dan sintesis hemoglobin memberi wawasan mengenai dasar hematologi dalam skenario ini. Oleh karena itu, dalam laporan ini penulis akan membahas mengenai klasifikasi, etiologi, patogenesis, penatalaksanaan, dan hal-hal yang berkaitan dengan thalassemia dengan menerapkan prinsip-prinsip ilmu dasar hematologi yang relevan.

2. Rumusan Masalah
a. Bagaimana sintesis, fungsi, dan tahapan perkembangan hemoglobin dalam tubuh?
b. Apa saja jenis hemoglobin patologis?
c. Apakah pengertian dari thalassemia, anemia hemolitik, dan hemoglobinopathy?
d. Bagaimana gejala klinis, patogenesis, dan patofisiologi dari ketiganya?
e. Bagaimana cara menegakkan diagnosis sesuai dengan skenario 2 ini berdasarkan gejala klinis, pemeriksaan fisik dan pemeriksaan laboratorium?
f. Apa saja jenis pemeriksaan penunjang yang relevan dengan skenario kali ini?
g. Bagaimana penatalaksanaan dan prognosis pada penyakit yang didiagnosis?

3. Tujuan Penulisan
a. Untuk mengetahui sintesis, fungsi, dan tahapan perkembangan hemoglobin dalam tubuh.
b. Untuk mengetahui jenis-jenis hemoglobin patologis.
c. Untuk mengetahui pengertian dari thalassemia, anemia hemolitik, dan hemoglobinopathy.
d. Untuk mengetahui gejala klinis, patogenesis, dan patofisiologi dari ketiganya.
e. Untuk mengetahui cara menegakkan diagnosis sesuai dengan skenario 2 ini.
f. Untuk mengetahui jenis-jenis pemeriksaan penunjang yang relevan dengan skenario kali ini.
g. Untuk mengetahui penatalaksanaan dan prognosis pada penyakit yang didiagnosis.

4. Manfaat Penulisan
a. Mampu menjelaskan sintesis, fungsi, dan tahapan perkembangan hemoglobin dalam tubuh.
b. Mampu menjelaskan jenis-jenis hemoglobin patologis.
c. Mampu menjelaskan pengertian dari thalassemia, anemia hemolitik, dan hemoglobinopathy.
d. Mampu menjelaskan gejala klinis, patogenesis, dan patofisiologi dari ketiganya.
e. Mampu menjelaskan cara menegakkan diagnosis sesuai dengan skenario 2 ini.
f. Mampu menjelaskan jenis-jenis pemeriksaan penunjang yang relevan dengan skenario kali ini.
g. Mampu menjelaskan penatalaksanaan dan prognosis pada penyakit yang didiagnosis.

5. Hipotesis
a. Thalassemia merupakan salah satu penyakit yang disebabkan adanya gangguan sintesis rantai globin α atau β yang termasuk salah satu penyakit dari gangguan hemoglobin (hemoglobinopati). Hemoglobinopati itu sendiri merupakan salah satu penyakit anemia hemolitik.
b. Gejala klinis yang ditimbulkan, disebabkan karena destruksi eritrosit yang terlalu cepat (eritrpoesis inefektif) sehingga menimbulkan kelainan hemoglobin (khususnya sintesis rantai globin α atau β).
c. Hepatosplenomegali disebabkan karena kerja hepar dan limpa yang sangat aktif dalam mendestruksi dan pembentukan eritrosit..

II. TINJAUAN PUSTAKA

1. Klarifikasi Istilah :
o Faring : Sel muskulo membran yang terletak antara mulut, rongga hidung, dan esofagus
Tonsil : Salah satu jenis limfadenopati
Splenomegali : Pembesaran spleen/lien
Hepatomegali : Pembesaran Hepar
o Shuffner : Satuan splenomegali (ditarik garis dari arcus costarum sampai umbilicus, lalu dibagi 1-3 bagian)
Arcus Costarum : Lengkung Iga
2. Hemoglobin
Sintesis Hemoglobin dan Katabolisme Hemoglobin
Hemoglobin terdiri dari ikatan heme-globin. Sintesis heme terutama terjadi di mitokondria. Bermula dengan kondensasi glisin dan suksinil ko-A untuk kerja enzim kunci asam δ-aminolevulinat /ALA (enzim yang mengatur kecepatan produlsi hemoglobin) dengan koenzimnya adalah Piridoksal Fosfat (vitamin B12) yang dirangsang oleh eritropoetin. Yang kemudian membentuk profobilinogen. Selanjutnya profobilinogen akan menjadi uroporfirinogen III (yang akan menjadi uroporfirin III) dan uroporfirin I (yang akan menjadi uroporfirin I). Uroporfirinogen III akan mengalami konversi menjadi koproporfirinogen III (menjadi koproporfirin III). Koproporfirinogen III akan membentuk protoporfirin IX yang kemudian menjadi pirol. Protoporfirin bergabung dengan besi dalam bentuk ferro (Fe2+) untuk membentuk heme. Masing-masing molekul heme akan bergabung dengan 1 rantai globin yang dibuat pada ribosom, membentuk suatu subunit Hemoglobin yang disebut rantai Hb. Empat dari rantai Hb tersebut selanjutnya akan berikatan satu sama lain secara longgar untuk membentuk molekul Hemoglobin yang lebih lengkap.
Penghancuran sel darah merah terjadi dalam sistem retikuloendotelial yaitu dalam hati dan limpa. Hemoglobin bebas dipecah menjadi heme (persenyawaan Fr-protoporfirin) dan globin. Persenyawaan Fe-protoporfirin kemudian menjadi hematin. Rantai porfirin dipecah oleh suatu oksidasi pada jembatan α-metan, Fe tetap terikat pada persenyawaan ikatan globin pun tetep tidak terputus. Persenyawaan tersebut dinamakan verdo-hemoglobin. Kemudian Fe dan globin lepas dan terbentuk biliverdin. Biliverdin selanjutnya akan menjadi bilirubin. Fe yang dilepaskan itu diikat oleh protein dalam jaringan dan melalui plasma diangkut ke sumsum tulang untuk dipergunakan pada pembentukan heme, sedangkan globin yang dilepaskan akan dipecah menjadi asam amino lagi yang kemudia disintesis menjadi protein.
Bilirubin yang dibentuk (tidak larut dalam air) diikat oleh albumin dan diangkut dalam plasma dari tempat pemnghancuran itu ke hati. Dalam hati bilirubin ini bersenyawa dengan asam glukoronat dengan bantuan enzim glukoronil transverase. Persenyawaan ini larut dalam air dan menyebabkan reaksi Hijmans van den Bergh positif. Bilirubin yang belum bersenyawa dengan asam glukoronat akan bereaksi indirek dengan reagensia Hijmans van den Bergh. Persenyawaan bilirubin-glukoronid ini akan keluar dari hati dan masuk ke dalam saluran pencernaan. Oleh bakteri yang ada pada usus, persenyawaan ini akan diubah menjadi urobilin yang akan dilkeluarkan bersama-sama tinja. Sebagian urobilinogen yang terdapat dalam usus akan diserap kembali melalui plasma, sebagian kembali ke hati dan sebagian lagi dikeluarkan melalui ginjal.
Fungsi Hemoglibin
- Fungsi Hemoglobin Hb berikatan secara longgar dan reversibel dengan oksigen
- Fungsi utamanya bergantung pada kemampuannya bergabung dengan O2 dalam paru-paru dan melepaskan O2 dalam kapiler jaringan dimana tekanan gas O2 jauh lebih kecil daripada paru-paru
- Oksigen diangkut ke jaringan sebagai oksigen molekular dan dilepaskan ke dalam cairan jaringan dalam bentuk oksigen molekuler terlarut
- Proses pengikatan O2 oleh Hb :
àEritrosit dalam darah arteri sistemik mengangkut O2 dari paru-paru ke jaringan dan kembali dalam darah vena dengan membawa CO2 dari paru-paru
ü Pada saat molekul Hb mengangkut dan melepas O2, masing-masing rantai globin dalam molekul Hb bergerak satu sama lain
ü Pada waktu O2 dilepaskan, rantai-rantai β tarik terpisah, sehingga memungkinkan masuknya metabolit 2,3-difosfogliserat (2,3-DPG) yang menyebabkan makin rendahnya afinitas molekul Hb terhadap O2.
Hemoglobin Patologis
o HbC
à Terdapat pada 2% kalangan kulit hitam Amerika. Pada keadaan heterozigot (Hgb AC) tidak ditemukan anemia atau penyakit, tetapi ditemukan peningkatan jumlah sel target dalam darah tepi. Pada orang-orang homozigot (penyakit Hgb CC) dapat ditemukan anemia hemolitik dengan derajat sedang dan kadar Hb 8-11 g/dL, retikulositosis 5-10% dan splenomegali. Darah tepi mengandung sel target dan sferosit dalam jumlah banyak
o Hb D
à Dalam Hb Ds termasuk beberapa varietas Hb abnormal dengan mobilitas elektroforesis serupa dengan Hgb S, tetapi dengan sifat biokimia dan fisik yang berbeda. Sikling tidak terjadi pada sindroma Hgb D. Keadaan homozigot (Hgb DD) ditandai dengan anemia hemolitis ringan dan splenomegali.
o Hb E
à Hb E prevalen pada orang-orang dari Asia tenggara terutama Thailand. Penyakit Hgb E homozigot ditandai dengna anemia hemolitis ringan dengan sel target nyata serta mikrositosis dengan splenomegali sedang hingga berat. Temuan-temuan klinis dan hematologis mirip dengan Hgb C.
o Penyakit Hb SC
à Jika kedua gen Hgb S dan Hgb C ditemukan pada orang yang sama, akan terjadi suatu anemia dengan derajat sedang disertai splenomegali. Ditemukan episode vaso-oklusi tetapi biasanya jarang dan ringan dibandingkan pada penyakit sel sabit. Nekrosis apseptik dari kaput femoris kadang-kadang merupakan penyulit dan ditemukan kerusakan retina berat. Kadar Hb rata-rata 9-10 g/dL. Sel target banyak, tetapi sel sabit yang ireversibel jarang ditemuui dalam darah tapi. Pada elektroforesis Hb menunjukkan campuran sama Hgb S dan Hgb C dengan sedikit peningkatan Hgb F. Penyakt Hgb SC biasanya tidka mempengaruhi pertumbuhan dan berhubungan dengan daya tahan yang berlanjut hingga dewasa. Krisis aplastis dan sekuestrasi merupakan ancaman terhadap hidup.
Tahap Perkembangan Hemoglobin
Hemoglobin (Hb) adalah suatu protein protein tetramerik (protein yang terdiri dari 4 rantai polipeptida yang terbentuk dari heme dan globin. Pada manusia dewasa Hb utama (mayor) disebut Hb A (Adult=A1), yang terdiri dari 2 rantai α dan 2 rantai β (α2 β2). Kadarnya mencapai lebih kurang 95% dari seluruh Hb. Selain Hb A, pada manusia dewasa terdapat hemoglobin pendamping (minor) yang disebut Hb A2, terdiri dari 2 rantai α dan 2 rantai δ (α2 δ2). Kadar Hb A2 pada orang dewasa adalah ± 2%.
Pada bayi (neonatus) dan janin (embrio) terdapat bentuk Hb lain, yaitu Hb F (Hb fetal) dan Hb embrional : Hb Gowers 1, Hb Gowers 2, dan Hb Fortland. Komposisi masing-masing Hb tersebut adalah sebagai berikut :
Hb F : alfa2 gamma2 = α2γ2
Hb Gowers 1 : alfa2 epsilon2 = α2 ε2
Hb Gowers 2 : zeta2 epsilon2 = ζ2 ε2
Hb Portland : zeta2 gamma2 = ζ2 γ2
Hb F bertahan sampai bayi berumur 20 minggu post partum. Setelah lahir, kadar Hb menurun dan pada usia 6 bulan ke atas mencapai kadar seperti pada orang dewasa, yaitu tidak lebih dari 4% pada keadaan normal. Pada manusia dewasa normal Hb F masih ditemukan walaupun dalam jumlahnya yang sangat kecil (kurang dari 1%). Hb embrional hanya bertahan sampai umur janin 10 minggu saja. Disamping Hb “normal” ditemukan pula Hb abnormal yaitu Hb H (β4) dan Hb Bart’s (γ4) yang ditemukan pada Thalassemia α serta merupakan tanda khas dari penyakit ini.

3. Anemia Hemolitik
Anemia karena proses hemolisis (pemecahan eritrosit di dalam pembuluh darah sebelum waktunya atau sebelum 120 hari). Hemolisis dapat terjadi dalam pembuluh darah (intravaskular) atau di luar pembuluh darah (ekstravaskular). Pada orang normal, hemolisis direspon dengan peningkatan eritropoesis dalam sumsum tulang yang memiliki kemampuan 6 sampai 8 kali normal. Anemia hemolitik terjadi bila kemampuan kompensasi sumsum tulang dilampaui lebih dari 6 sampai 8 kali peningkatan eritropoesis.
Anemia hemolitik diklasifikasikan menjadi dua macam berdasarkan penyebabnya, yaitu
Gangguan Intrakorpuskular
Gangguan Ekstrakorpuskular
A. Herediter-Familial
1. Gangguan membran eritrosit (membranopati).
a. Hereditary spherocytosis
b. Hereditary elliptocytosis
c. Hereditary stomatocytosis
2. Gangguan metabolisme/ensim eritrosit (ensimnopati)
a. Defek jalur heksosemonofosfat defisiensi G-6PD (glucose-6 phospate dehydrogenase)
b. Defek jalur Embden Meyerhoff Defisiensi piruvat-kinase
c. Nucleotide enzyme defect.
3. Gangguan pembentukan hemoglobin (hemoglobinopati)
a. Hemoglobinopati struktural (kelainan struktur asam amino pada rantai α atau β. HbC, HbD, HbE, HbS, dll)
b. Sindrom thalassemia (gangguan sintesis rantai α atau β). Thalassemia α atau β, dll.
c. Heterozigot ganda hemoglobinopati dan thalassemia Thalassemia HbE, dll
B. Didapat
Paeroxysmal Noctural Hemoglobinuria
A. Didapat
1. Imun
a. Autoimun
Ø Warm antibody type
Ø Cold atibody type
c. Aloimun
a. Hemolytic tranfusion reactions
b. Hemolytic disease of new born
c. Allograft (bone marrow transplantation)
2. Drug Associated
3. Red cell fragmentation
a. Graft arteri
b. Katup jantung (buatan)
4. Mikroangiopatik
a. Thrombotic Thrombocytopenic purpura (TTP).
b. Hemolytic uremic syndrome (HUS)
c. Disseminated intravascular coagulation (DIC).
d. Pre-eklampsia
5. March hemoglobinuria
6. Infeksi
a. Malaria
b. Clostridia
7. Bahan kimia dan fisik
a. Obat
b. Bahan kimia dan rumah tangga
c. Luka bakar luas
8. Hipersplenisme


4. Hemoglobinopati
Hemoglobinopati adalah sekelompok kelainan herediter yang ditandai oleh gangguan pembentukan molekul hemoglobin. Kelainan ini dibagi menjadi 2 golongan besar, yaitu :
a. Hemoglobinopati struktural
Di sini terjadi perubahan sturktur hemoglobin (kualitatif) karena substitusi satu asam amino atau lebih pada salah satu rantai peptida hemoglobin. Hemoglobinopati yang penting sebagian besar merupakan varian rantai beta. Pada hemoglobinopati struktural dapat ditemukan splenomegali namun tidak dapat ditemukan hepatomegali. Contoh hemoglobinopati struktural adalah penyakit HbC, HbE, HbS dll
b. Thalassemia
Thalassemia adalah suatu sindrom yang ditandai oleh penurunan kecepatan sintesis atau absennya pembentukan satu atau lebih rantai globin sehingga mengurangi sintesis hemoglobin normal (kuantitatif). Sebagai akibatnya timbul ketidakseimbangan sintesis suatu rantai, salah satu rantai disintesis berlebihan sehingga mengalami presipitasi, membentuk Heinz bodies. Eritrosit yang mengandung Heinz Bodies ini mengalami hemolisis intramedular sehingga terjadi eritropoesis inefektif, disertai pemendekan masa hidup eritrosit yang beredar. Sering diikuti kompensasi pembentukan rantai globin lain sehingga membentuk konfigurasi lain.

5. Thalassemia
a. Definisi
Thalassemia merupakan kelompok heterogen anemia hemolitik herediter yang diturunkan dari kedua orangtua kepada anak-anaknya secara autosomal resesif yang secara umum terdapat penurunan kecepatan sintesis pada satu atau lebih rantai polipeptida hemoglobin. Secara molekuler thalassemia dibedakan atas thalassemia α dan thalassemia β. Namun berdasarkan gejala klinisnya, thalassemia terbagi menjadi thalassemia minor, thalassemia mayor dan thalassemia intermedia.
b. Klasifikasi
Secara molekuler thalassemia dibedakan atas thalassemia α dan thalassemia β. Namun berdasarkan gejala klinisnya, thalassemia terbagi menjadi thalassemia minor, thalassemia mayor dan thalassemia intermedia.
o Thalassemia Alfa (α-thalassemia)
Seperti yang telah diketahui sebelumnya bahwa pada bayi yang baru lahir masih terdapat jumlah HbF(α2γ2) yang masih cukup tinggi. Pada usia 20 hari sesudah kelahiran kadar HbF akan menurun dan setelah 6 bulan kadarnya akan menjadi normal seperti orang dewasa. Selanjutnya pada masa tersebut akan terjadi konversi HbF menjadi HbA(α2β2) dan HbA2 (α2δ2).
Pada kasus thalassemia α, akan terjadi mutasi pada kromosom 16 yang menyebabkan produksi rantai globin α (memiliki 4 lokus genetik) menurun yang menyebabkan adanya kelebihan rantai globin β pada orang dewasa dan kelebihan rantai γ pada newborn. Derajat thalassemia α berhubungan dengan jumlah lokus yang termutasi (semakin banyak lokus yang termutasi, derajat thalassemia semakin tinggi)
Ø Silent carrier α thalassemia :
Salah satu dari empat gen α absent (αα/αo). Tiga loki α globin cukup memungkinkan produksi Hb normal. Secara hematologis sehat, kadang-kadang indeks RBC rendah. Tidak ada anemia dan hypochromia pada orang ini. Diagnosis tidak dapat ditentukan dengan elektroforesis. Etnis populasi African American. CBC (Complete blood count) salah satu orangtua menunjukkan hypochromia dan microcytosis.
Ø α thalassemia trait :
Delesi pd 2 gen α (αα/oo) atau (αo/αo). Dua loki α globin memungkinkan erythropoiesis hampir normal, tetapi ada anemia hypochromic microcytic ringan dan indeks RBC rendah.
Ø α thalassemia intermedia (Hb H disease) :
Delesi 3 gen α globin (αo/oo). 2 Hb yagn tidak stabil ada dlm drh : HbH (tetramer rantai β) & Hb Barts (tetramer rantai γ). Kedua Hb yang tidak stabil ini memp afinitas yang › thd O2 drpd Hb normal → pengiriman O2 yg rendah ke jaringan. Ada anemia hypochromic microcytic dg sel-sel target dan “Heinz bodies” (precipited HbH) pd preparat apus drh tepi, juga splenomegali. Kelainan ini nampak pd masa anak-anak atau pd awal kehidupan dewasa ketika anemia dan splenomegali terlihat
Ø α thalassemia major/homozygous α thalassemia
Delesi sempurna 4 gen α (oo/oo). Fetus tdk dpt hidup segera sesdh keluar dr uterus dan kehamilan mungkin tdk bertahan lama. Sebag besar bayi dmk mati pd saat lahir dg hydrops fetalis,dan bayi yg lahir hidup akan segera mati stlh lahir, kecuali transfusi darah intrauterine diberikan. Mereka edema dan memp sedikit Hb yg bersirkulasi, dan Hb yg ada semua tetramer rantai γ (Hb Barts).

o Thalassemia Beta (β-thalassemia)
Thalassemia β terkadi karena mutasi pd gen HBB pd khromosom 11. Thalassemia ini diturunkan scr autosom resesif. Derajat penyakit tgt pd sifat dasar mutasi. Mutasi diklasifikasikan sbg (βo) jika mereka mencegah pembtkan rantai β, mereka dikatakan sbg (β+) jika mereka memungkinkan formasi bbrp rantai β terjadi.
Terdapat rantai α relatif berlebihan, ttp ini tdk membtk tetramer. Mereka berikatan dg membran sel drh merah, yg menyebabkan kerusakan membran, dan pd konsentrasi tinggi mereka membtk agregat toksik.
Ø Silent carrier β thalassemia : mutasi ® tidak ada gejala, kecuali kemungkinan indeks RBC rendah. Mutasi ® thalassemia sangat ringan (β+ thalassemia),
Ø β thalassemia trait/minor : produksi rantai β berkisar dari 0 – tingkat defisiensi yang bervariasi. Anemia ringan, indeks RBC abnormal & Hb elektroforesis abnormal (HbA2 &/ HbF ­). Hipochromia & microcytosis, target cells and faint basophilic stippling. Pada sebagian besar kasus asimtomatik, dan banyak penderita tidak menyadari kelainan ini. Deteksi biasanya dengan mengukur ukuran RBC (MCV : mean corpuscular volume) dan memperhatikan volume rata-rata yang agak ↓ daripada normal.
Ø β Thalassemia intermedia (heterozygous) : suatu kondisi tengah antara bentuk major dan minor. Penderita dapat hidup normal, tetapi mungkin memerlukan transfusi sekali-sekali, misal pada saat sakit atau hamil, tergantung pada derajad anemianya.
Ø β thalassemia associated with β chain structural variants : sindrom thalassemia (HbE/β thalassemia). Secara klinik : seringan thalassemia intermedia – thalassemia major.
Ø Thalassemia major (Cooley anemia) : kedua allele β-globin mutasi. Hypochromic & microcytosis berat, anisocytosis, RBC terfragmentasi, hypochromic macrocytes, polychromasia, RBC bernucleus & kadang leukosit immatur. Anemi tergantung transfusi, massive splenomegaly, bone deformities, retardasi pertban. Tanpa pengobatan mati dalam 5 tahun pertama sebab komplikasi anemia.

c. Patofisiologi
Penyebab anemia pada thalassemia bersifat primer dan sekunder. Primer adalah berkurangnya sintesis HbA dan eritropoesis yang tidak efektif disertai penghancuran sel-sel eritrosit intramedular. Sedangkan yang sekunder ialah karena defisiensi asam folat, bertambahnya volume plasma intravaskular yang mengakibatkan hemodilusi, dan destruksi eritrosit oleh sistem retikuloendotelial dalam limpa dan hati.
Penelitian biomolekular menunjukkan adanya mutasi DNA pada gen sehingga produksi rantai alfa atau beta dari hemoglobin berkurang.
Terjadinya hemosiderosis merupakan hasil kombinasi antara transfusi berulang, peningkatan absorbsi besi dalam usus karena eritropoesis yang tidak efektif, anemia kronis, serta proses hemolisis.

d. Patogenesis
o Thalassemia Alfa
Pada thalassemia alfa terjadi mutasi pada kromosom 16 yang menyebabkan tidak terbentuknya rantai globin α. Pada newborn yang masih memiliki Hb F (α2γ2), kekurangan rantai globin α menyebabkan terdapat rantai globin γ yang tidak berpasangan. Rantai globin γ yang tidak berpasangan tersebut, kemudian akan membentuk tetramer sebagai Hb Barts. Sedangkan pada bayi > 6 bulan (dimana kadar HbF sama dengan orang dewasa) terdapat Hb A (α2β2), kekurangan rantai globin α menyebabkan rantai β tidak berpasangan yang kemudian membentuk tetramer sebagai HbH.
Pembentukan tetramer ini mengakibatkan eritropoiesis yang kurang efektif. Tetramer HbH cenderung mengendap seiring dengan penuaan sel, menghasilkan inclusion bodies. Proses hemolitik merupakan gambaran utama kelainan ini. Hal ini semakin berat karena HbH dan Hb Bart’s adalah homotetramer yang tidak mengalami perubahan allosentrik yang diperlukan untuk transpor oksigen. Seperti mioglobin, mereka tidak bisa melepas oksigen pada tekanan fisiologis. Sehingga tingginya kadar HbH dan Hb Bart’s sebanding dengan beratnya hipoksia
o Thalassemia Beta
Pada thalassemia beta terjadi mutasi pada kromosom 11 yang menyebabkan tidak terbentuknya rantai globin β yang mengakibatkan kelebihan rantai globin α pada HbA (α2β2). Kelebihan rantai α akan mengendap pada membran sel eritrosit dan prekursornya. Hal ini menyebabkan pengrusakan prokursor eritrosit yang hebat intramedular. Eritrosit yang mencapai darah tepi memiliki inclusion bodies yang menyebabkan pengrusakan di lien dan oksidasi membrane sel, akibat pelepasan heme dari denaturasi hemoglobin dan penumpukan besi pada eritrosit. Sehingga pada thalassemia β disebabkan oleh berkurangnya produksi dan pemendekan umur eritrosit dan memberikan gambaran anemia hipokrom dan mikrositer. Terjadinya eritropoesis yang berlangsusng tidak efektif mengakibatkan jumlah eritrosit normal yang dibutuhkan menjadi berkurang. Hal ini menimbulkan peningkatan eritropoesis dalam sumsum tulang (intramedular), dan bila masih belum mencukupi akan dibantu dengan eritropoesis ekstramedular pada hati dan limpa.
Sebagian kecil precursor eritrosit memiliki kemampuan membuat rantai γ menghasilkan HbF extra uterine. Pada thalassemia β sel ini sangat terseleksi dan kelebihan rantai α lebih kecil karena sebagian bergabung dengan rantai γ membentuk HbF. Kombinasi anemia pada thalassemia β dan eritrosit yang kaya HbF dengan afinitas oksigen tinggi , menyebabkan hipoksia berat yang menstimulasi produksi eritropoetin. Hal ini mengakibatkan peningkatan masa eritroid yang tidak efektif dengan parubahan tulang, peningkatan absorbsi besi, metabolisme yang tinggi dan gambaran klinis thalassemia β mayor. Penimbunan lien dengan eritrosit abnormal mengakibatkan pembesaran limpa yang diikuti dengan terperangkapnya eritrosit, leukosit dan trombosit dalam limpa, sehngga menimbulkan gambaran hiperplenisme.
.
e. Manifestasi Klinis
Bayi baru lahir dengan talasemia beta mayor tidak anemia. Gejala awal pucat (karena pecahnya sel darah merah) mulanya tidak jelas, biasanya menjadi lebih berat dalam tahun pertama kehidupan dan pada kasus yang berat terjadi dalam beberapa minggu setelah lahir. Bila penyakit ini tidak ditangani dengan baik, tumbuh kembang masa kehidupan anak akan terlambat. Anak tidak nafsu makan, diare, kehilangan lemak tubuh, dan dapat disertai demam berulang akibat infeksi. Anemia berat dan lama bisanya menyebabkan pembesaran jantung.
Terdapat hepatomegali (pada kasus thalassemia berat) dan splenomegali yang dapat menyebabkan penderita mudah terserang infeksi. Ikterus ringan mungkin ada. Terjadi perubahan pada tulang yang menetap, yaitu terjadinya bentuk muka mongoloid akibat sistem eritropoiesis yang hiperaktif. Adanya penipisan korteks tulang panjang, tangan, dan kaki dapat menimbulkan fraktur patologis. Penyimpangan pertumbuhan akibat anemia dan kekurangan gizi menyebabkan perawatan pendek. Kadang-kadang ditemukan epistaksis, pigmentasi kulit, koreng pada tungkai, pembesaran ginjal dan batu empedu. Pasien menjadi peka terhadap infeksi terutama bila limpanya telah diangkat sebelum usia 5 tahun dan mudah mengalami septisemia yang dapat mengakibatkan kematian. Dapat timbul pansitopenia akibat hipersplenisme. Selain itu terdapa pula Osteoporosis
Hemosiderosis terjadi pada kelenjar endokrin (keterlambatan menars dan gangguan perkembangan sifat seks sekunder), pankreas (diabetes), hati (sirosis), otot jantung (aritmia, gangguan hantara, gagal jantung), dan perikardium (perikarditis).

f. Diagnosis Banding
o Thalassemia
o Anemia Hemolitik
o Hemoglobinopathy struktural

g. Pemeriksaan Penunjang
Anemia biasanya berat, dengan kadar Hb berkisar 3-9 g/dL. Eritrosit memperlihatkan anisositosis, poikilositosis, dan hipokromia berat. Sering ditemuakn sel target dan tear drop cell. Normoblas (eritrosit berinti) banyak dijumpai pasca splenoktomid. Gambaran sumsum tulang memperlihatkan eritropoiesis yang hiperaktif sebanding dengan anemianya. Diagnosis definitif ditegakkan dengan pemeriksaan elektroforesis Hb. Pada talasemia beta kadar HbF bervariasi 10-90%, sedangkan dalam keadaan normal kadarnya tidak melebihi 1%.
Pada pemeriksaan laboratorium, penderita thalassemia berat memiliki penurunan Hemoglobin (2-5 g/dl), hematokrit, eritrosit, MCV, MCHC, MCH, namun terjadi kenaikan retikulosit. Pada anak-anak, jumlah hemoglobin normal adalah 10 – 16 gr/dl, jumlah AL adalah 9000-12.000/ μl, AL pada anak-anak adalah 200.000-400.000 / μl darah, dan Hematokrit pada anak-anak adalah 33-38 volume %.

h. Diagnosis Antenatal
Dapat dilakukan baik dengan memeriksa sintesis rantai globin dalam darah janin yang diambil dengan foetoskopi atau dengan memakai pemeriksaan cDNA (cDNA probes) untuk dicangkok (hybridize) dengan DNA janin yang diperoleh baik dengan amniosentesis atau dengan biopsi trifoblas. Prosedurnya mengandung risiko, tetapi diindikasikan untuk mencegah kelahiran anak dengan β-thalassemia mayor. Jika orang tua dan dokter setuju, prosedur ini juga dapat dipakai untuk mencegah kelahiran anak dengan cacat hemoglobin mayor lain.

i. Penatalaksanaan
Sampai saat ini belum ditemukan cara yang dapat menyembuhkan thalassemia. Namun terdapat beberapa terapi untuk mengurangi gejala yang ditimbulkannya:
o Atasi anemia dengan transfusi PRC. Transfusi hanya diberikan bila Hb <8g/dL. Sekali diputuskan untuk diberi transfusi darah, Hb harus selalu dipertahakan di atas 12 g/dL tidak melebihi 15 g/dL. Bila tidak terdapat tanda gagal jantung dan Hb sebelum transfusi di atas 5 g/dL, diberikan 10-15 mg/kgBB per satu kali pemberian selama 2 jam atau 20 mL/kgBB dalam waktu 3-4 jam. Bila terdapat tanda gagal jantung, pernah ada kelainan jantung, atau Hb <5 g/dL, dosis satu kali pemberian tidak boleh lebih dari 5 ml/kgBB dengan kecepatan tidak lebih dari 2 mL/kgBB/jam. Sambil menunggu persiapan transfusi darah diberikan oksigen dengan kecepatan 2-4 1/menit. Setiap selesai pemberian satu seri transfusi, kadar Hb pasca transfusi diperiksa 30 menit setelah pemberian transfusi terakhir. Untuk mengeluarkan besi dari jaringan tubuh diberikan kelasi besi, yaitu Desferal secara im atau iv.
o Usaha untuk mencegah penumpukan besi (hemochromatosis) akibat transfusi dan akibat patogenesis dari thalassemia dapat dilakukan dengan pemberian iron chelator yaitu desferoksamin (desferal R) sehingga mengingkatkan ekskresi besi dalam urine. Desferal diberikan dengan infusion bag atau secara subkutan.
o Pemberian asam folat 5 mg/hari secara oral untuk mencegah krisis megaloblastik.
o Usaha untuk mengurangi proses hemolisis dengan splenektomi jika splenomegali cukup besar dan terbukti adanya hipersplenisme sehingga membatasi gerak pasien, menimbulkan tekanan intraabdominal yang mengganggu napas dan berisiko mengalami ruptur. Hipersplenisme dini ditandai dengan jumlah transfusi melebihi 250 mL/kgBB dalam 1 tahun terakhir dan adanya penurunan Hb yang drastis. Hipersplenisme lanjut ditandai oleh adanya pansitopenia. Splenektomi sebaiknya dilakukan pada umur 5 tahun ke atas saat fungsi limpa dalam sistem imun tubuh telah dapat diambil alih oleh organ limfoid lain.
o Imunisasi terhadap virus hepatitis B dan C perlu dilakukan untuk mencegah infeksi virus tersebut melalui transfusi darah.
o Terapi definitif dengan transplantasi sumsum tulang perlu dipertimbangkan pada setiap kasus baru dengan talasemia mayor. Transplantasi yang berhasil akan memberikan kesembuhan permanen.
o Secara berkala dilakukan pemantauan fungsi organ, seperti jantung, paru, hati, endokrin termasuk kadar glukosa darah, gigi, telinga, mata, dan tulang.

j. Prognosis
Tidak ada pengobatan untuk Hb Bart’s. Pada umumnya kasus penyakit Hb H mempunyai prognosis baik, jarang memerlukan transfuse darah atau splenektomi dan dapat hidup biasa. Thalassemia alfa 1 dan thalassemia alfa 2 dengan fenotip yang normal pada umumnya juga mempunyai prognosis baik dan tidak memerlukan pengobatan khusus.
Transplantasi sumsum tulang alogenik adalah salah satu pengobatan alternative tetapi hingga saat ini belum mendapatkan penyesuaian hasil atau bermanfaat yang sama di antara berbagai penyelidik secara global.
Thalassemia β homozigot umumnya meninggal pada usia muda dan jarang mencapai usia decade ke 3, walaupun digunakan antibiotic untuk mencegah infeksi dan pemberian chelating agents (desferal) untuk mengurangi hemosiderosis (harga umumnya tidak terjangkau oleh penduduk Negara berkembang). Di Negara maju dengan fasilitas transfuse yang cukup dan perawatan dengan chelating agents yang baik, usia dapat mencapai decade ke 5 dan kualitas hidup juga lebih baik.

III. PEMBAHASAN

Dari skenario 2 dimana terdapat seorang anak laki-laki berumur 2 tahun dengan keluhan lemas, yang mana didapatkan heteroanamnesis yaitu terlihat lemas, pucat dan mudah capek kurang lebih sejak 6 bulan lalu. Anak tersebut sering panas dan batuk pilek serta sudah dua kali ke puskesmas dan mendapatkan obat tambah darah namun keadaannya tetap tidak membaik,. Anak tersebut merupakan anak pertama yang mana ibunya sedang hamil anak kedua. Saudara sepupu anak tersebut memiliki gejala penyakit yang sama dan sering mendapatkan transfusi darah. Pada pemeriksaan fisisk didapat keadaan anak umum tersebut tampak kurus (BB 10 kg, TB 75 cm), anemis, lemas. Tanda vital :frekwensi nadi 120 kali/menit, respirasi 24 kali/menit, suhu badan 38oC, tonsil membesar dan kemerahan, faring kemerahan, teraba splenomegali 1 shuffner dan hepatomegali sebesar 2 jari di bawah arcus costarum. Dari pemeriksaan laboratorium didapatkan hasil : Hb 4,8 g/dl, AL 15.200/μl, AT 480.000/μl dan hematokrit 14,8%.
Berdasarkan heteroanamnesis, anak tersebut terlihat lemas, pucat dan mudah capek dikarenakan berkurangnya volume darah, haemoglobin dan vasokonstriksi untuk memperbesar pengiriman Oksigen ke organ-organ vital. Berkurangnya volume darah untuk pengiriman oksigen disebabkan eritropoesis yang tidak efektif yang menyebabkan umur eritrosit yang memendek. Umur eritrosit yang memendek disebabkan karena adanya Heinz Body (inclusion body) yang dibentuk dari adanya kelebihan rantai globin α arena pasangan rantai α yaitu rantai globin β pada HbA berkurang/tidak diproduksi sama sekali. Tidak terbentuknya rantai globin β disebabkan adanya mutasi pada kromosom 11.
Adanya hepatosplenomegali disebabkan hepar dan limpa yang bekerja sangat keras dalam merombak eritrosit. Adanya hepatosplenomegali menyebabkan jumlah/angka trombosit meningkat. Pada kasus thalassemia (masuk ke dalam jenis anemia hemolitik), terjadi destruksi eritrosit yang lebih cepat dari normal (Eritrosit abnormal). Eritrosit ketika melalui bagian pulpa limpa akan diperas. Eritrosit yang abnormal, rapuh, dan membrannya tidak elastis akan mengalami trauma dan didestruksi di limpa. Pada penderita thalassemia, Hbnya tidak normal, maka semakin banyak eritrosit yang didestruksi sehingga limpa bekerja keras dan timbul splenomegali. Hal tersebut menyebabkan proses eritropoesis yang lebih cepat (untuk memenuhi kebutuhan eritrosit yang mengakibatkan jumlah Hemoglobin dan Hematokrit meningkat), sehingga diperlukan tambahan eritrosit selain dari sumsum tulang yaitu dari hepar dan limpa. Selain itu, hal tersebut mengakibatkan eritrosit muda (retikulosit) juga dikeluarkan ke dalam darah tepi, sehingga jumlah retikulosit meningkat.
Anak tersebut sering panas, batuk pilek, tonsil membesar, dan faring kemerahan disebabkan adanya infeksi yang menyerang anak tersebut. Anak tersebut mudah terkena infeksi karena sistem imun yang menurun. Hal tersebut karena hati dan limpa (sebagai organ yang memproduksi antibody dan menetralisir racun) membengkak, sehingga tidak dapat menjalankan fungsinya dengan baik. Selain itu, adanya infeksi mengakibatkan jumlah/angka leukosit meningkat.
Keadaan anak yang tidak membaik pada saat pemberian obat penambah darah mengindikasikan bahwa penyakit anak tersebut tidak dikarenakan defisiensi besi (karena sebagian besar obat penambah darah mengandung Fe atau besi) sehingga tidak ada gangguan pada heme, namun terdapat gangguan pada rantai globin. Hal tersebut mengindikasikan adanya thalassemia dimana pada thalassemia terdapat gangguan pada sintesis rantai globin α atau β
Berdasarkan patofisiologi dan patogenesis thalassemia, mutasi gen globin à produksi rantai globin berkurang atau tidak ada à produksi Hb berkurang à eritrosit mudah rusak/umur lebih pendek dibanding normal (hemolisis) à hati mengalami hepatomegali karena kerjanya terlalu berat dalam perombakan eritrosit à limpa menggantikan fungsi hati dalam perombakan eritrosit à kerjanya terlalu berat à mengalami splenomegali à hepatomegali à karena hepatosplenomegali menyebabkan perut buncit.
Penatalaksanaan pada penderita thalassemia α berbeda dengan penatalaksanaan pada penderita thalassemia β. Secara umum, upaya rehabilitatif bagi penderita thalassemia diantaranya adalah pemantauan tumbuh kembang dan diet Fe dibantu dengan vitamin C. Usaha preventif yang dapat dilakukan adalah dengan mengadakan konseling pranikah. Umunya, penderita thalassemia β tidak dapat disembuhkan, hdapat dijaga kesehatannya dengan transfusi darah, desferal, desferiprone, atau splenektomi. Sedangkan bagi penderita Hb Bart, sampai sekarang belum ditemukan obatnya dan hanya dapat dilakukan cara alternatif, yang dalam hal ini juga belum dapat diyakini kebenarannya, yaitu transplantasi sumsum tulang alogenik.
Setelah melakukan studi kasus secara keseluruhan pada skenario 2 blok IV, penulis mendiagnosis bahwa pasien tersebut (anak lakilaki berumur 2 bulan) positif menderita thalassemia, yang dalam konteks kali ini adalah thalassemia β mayor (salah satu jenis hemoglobinopati yang disebabkan kelainan sintesis rantai globin dan termasuk salah satu dari anemia hemolitik) dilihat dari gejala-gejala klinis, seperti anemis, hepatomegali, dan splenomegali; dan dipastikan lagi dengan pemeriksaan fisik dan laboratorium secara menyeluruh. Pemeriksaan penunjang yang dapat dilakukan antara lain tes hematologi rutin, indeks eritrosit (MCV, MCH, MCHC), retikulosit, bilirubin, gambaran darah tepi, elektroforesis Hb, dan analisis DNA. Penyakit ini bukan hemoglobinopati sturktural dikarenakan pada hemoglobinopati struktural tidak ditemukan adanya hepatomegali. S
Penatalaksanaannya dapat dilakukan sesuai dengan yang sudah penulis ungkapkan pada paragraph di atas. Sedangkan untuk prognosis, penulis mempunyai hipotesis, pasien tersebut harus mendapatkan transfuse darah yang cukup dan perawatan dengan chelating agents yang baik agar nantinya dapat bertahan hidup lebih lama. Selain itu, pasien tersebut juga harus senantiasa menerapkan pola hidup sehat. Mengingat talasemia adalah penyakit genetik yang tidak saja menimbulkan masalah kesehatan, namun juga berkaitan dengan masalah tumbuh kembang dan masalah sosial, maka upaya pencegahan sangat diperlukan sejak dini. Di negara maju, program pencegahan dilakukan melalui skreening antenatal (sebelum melahirkan). Pemeriksaan pranikah penting dilakukan untuk mengetahui faktor genetik talasemia, disamping kepentingan skreening lainnya.



IV. KESIMPULAN DAN SARAN


1. Dari hasil heteroanamnesis, pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan laboratorium, anak tersebut didiagnosa menderita thalassemia.
2. Thalassemia merupakan bagian dari hemoglobinopati yang merupakan salah satu dari jenis anemia hemolitik.
3. Thalassemia pada anak tersebut belum pasti diketahui jenisnya. Untuk itu, perlu dilakukan pemeriksaan lebih lanjut agar nantinya dalam penatalaksanaan penanganan yang dilakukan dapat tepat sesuai dengan jenis thalassemianya. Akan tetapi, kemungkinan besar thalassemia beta mayor. Hal ini dikarenakan terdapat gejala hepatosplenomegali.
4. Penatalaksanaan pada thalassemia diberikan kelasi besi (desferoxamine), Vitamin C 100-250 mg perhari, Asam folat 2-5 mg perhari, dan Vitamin E 200-400 IU (International Unit) perhari.
5. Prognosis dari thalassemia pada umumnya baik apabila diberi penatalaksanaan yang sesuai. Tetapi pada skenario 2 ini, terdapat gejala hepatosplenomegali yang mengindikasikan bahwa penderita yang masih berusia 2 bulan telah sampai pada stadium berat. Dalam hal ini, prognosisnya buruk.
6. Di samping terapi medikamentosa, juga diberikan edukasi dan program prevensi.